ştiri

Cașexia este o boală sistemică caracterizată prin pierdere în greutate, atrofie musculară și a țesutului adipos și inflamație sistemică. Cașexia este una dintre principalele complicații și cauze de deces la pacienții cu cancer. Se estimează că incidența cașexiei la pacienții cu cancer poate ajunge la 25% până la 70%, iar aproximativ 9 milioane de oameni din întreaga lume suferă de cașexie în fiecare an, dintre care 80% se așteaptă să decedeze în decurs de un an de la diagnosticare. În plus, cașexia afectează semnificativ calitatea vieții pacientului (CV) și exacerbează toxicitatea legată de tratament.

Intervenția eficientă a cașexiei este de mare importanță pentru îmbunătățirea calității vieții și a prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, în ciuda unor progrese în studiul mecanismelor fiziopatologice ale cașexiei, multe medicamente dezvoltate pe baza posibilelor mecanisme sunt doar parțial eficiente sau ineficiente. În prezent, nu există un tratament eficient aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA).

Cașexia (sindromul de atrofiere) este foarte frecventă la pacienții cu multe tipuri de cancer, ducând adesea la pierderea în greutate, atrofierea musculară, reducerea calității vieții, afectarea funcției și o supraviețuire scurtată. Conform standardelor convenite la nivel internațional, acest sindrom multifactorial este definit ca un indice de masă corporală (IMC, greutatea [kg] împărțită la înălțimea [m] la pătrat) mai mic de 20 sau, la pacienții cu sarcopenie, o pierdere în greutate mai mare de 5% în șase luni sau o pierdere în greutate mai mare de 2%. În prezent, în Statele Unite și Europa nu au fost aprobate medicamente specifice pentru tratamentul cașexiei canceroase, ceea ce duce la opțiuni de tratament limitate.
Ghidurile recente care recomandă administrarea de olanzapină în doze mici pentru îmbunătățirea apetitului și a greutății la pacienții cu cancer avansat se bazează în mare parte pe rezultatele unui studiu monocentric. În plus, utilizarea pe termen scurt a analogilor de progesteron sau a glucocorticoizilor poate conferi beneficii limitate, dar există riscul apariției unor efecte secundare adverse (cum ar fi utilizarea progesteronului asociată cu evenimente tromboembolice). Studiile clinice ale altor medicamente nu au reușit să demonstreze o eficacitate suficientă pentru a obține aprobarea de reglementare. Deși anamorina (o versiune orală a peptidelor care eliberează hormonul de creștere) a fost aprobată în Japonia pentru tratamentul cașexiei canceroase, medicamentul a crescut compoziția corporală doar într-o anumită măsură, nu a îmbunătățit forța de prindere și, în cele din urmă, nu a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA). Există o nevoie urgentă de tratamente sigure, eficiente și țintite pentru cașexia canceroasă.
Factorul de diferențiere a creșterii 15 (GDF-15) este o citokină indusă de stres care se leagă de proteina alfa-like a receptorului familiei factorilor neurotrofici derivați din glia (GFRAL) din partea posterioară a creierului. Calea GDF-15-GFRAL a fost identificată ca un regulator major al anorexiei și reglării greutății și joacă un rol în patogeneza cașexiei. În modelele animale, GDF-15 poate induce cașexie, iar inhibarea GDF-15 poate ameliora acest simptom. În plus, nivelurile crescute de GDF-15 la pacienții cu cancer sunt asociate cu scăderea greutății corporale și a masei musculare scheletice, scăderea forței și o supraviețuire scurtată, subliniind valoarea GDF-15 ca o potențială țintă terapeutică.
Ponsegromab (PF-06946860) este un anticorp monoclonal umanizat extrem de selectiv, capabil să se lege de GDF-15 circulant, inhibând astfel interacțiunea acestuia cu receptorul GFRAL. Într-un studiu clinic de fază 1b, de mici dimensiuni, cu etichetă deschisă, 10 pacienți cu cașexie canceroasă și niveluri crescute de GDF-15 circulant au fost tratați cu ponsegromab și au prezentat îmbunătățiri ale greutății, apetitului și activității fizice, în timp ce nivelurile serice de GDF-15 au fost inhibate, iar evenimentele adverse au fost scăzute. Pe baza acestui fapt, am efectuat un studiu clinic de fază 2 pentru a evalua siguranța și eficacitatea ponsegromab la pacienții cu cașexie canceroasă cu niveluri crescute de GDF-15 circulant, comparativ cu placebo, pentru a testa ipoteza că GDF-15 este patogeneza principală a bolii.
Studiul a inclus pacienți adulți cu cașexie asociată cu cancer (cancer pulmonar fără celule mici, cancer pancreatic sau cancer colorectal) cu un nivel seric de GDF-15 de cel puțin 1500 pg/ml, un scor de fitness conform Eastern Tumor Consortium (ECOG) de ≤3 și o speranță de viață de cel puțin 4 luni.
Pacienții înrolați au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 3 doze de ponegromab 100 mg, 200 mg sau 400 mg, sau placebo, administrat subcutanat la fiecare 4 săptămâni, într-un raport de 1:1:1. Criteriul de evaluare principal a fost modificarea greutății corporale față de valoarea inițială, la 12 săptămâni. Criteriul de evaluare secundar cheie a fost modificarea față de valoarea inițială a scorului Subscalei anorexiei-cașexie (FAACT-ACS), o evaluare a funcției terapeutice pentru anorexia-cașexia. Alte criterii de evaluare secundare au inclus scorurile din jurnalul simptomelor de cașexie asociate cancerului, modificările inițiale ale activității fizice și criteriile de evaluare a mersului măsurate cu ajutorul dispozitivelor digitale portabile pentru sănătate. Cerințele minime privind timpul de purtare sunt specificate în prealabil. Evaluarea siguranței a inclus numărul de evenimente adverse din timpul tratamentului, rezultatele testelor de laborator, semnele vitale și electrocardiogramele. Criteriile de evaluare exploratorii au inclus modificările inițiale ale indicelui mușchilor scheletici lombari (aria mușchilor scheletici împărțită la pătratul înălțimii) asociate cu mușchii scheletici sistemici.

Un total de 187 de pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi ponsegromab 100 mg (46 de pacienți), 200 mg (46 de pacienți), 400 mg (50 de pacienți) sau placebo (45 de pacienți). Șaptezeci și patru (40%) aveau cancer pulmonar fără celule mici, 59 (32%) aveau cancer pancreatic și 54 (29%) aveau cancer colorectal.
Diferențele dintre grupurile cu 100 mg, 200 mg și 400 mg și placebo au fost de 1,22 kg, 1,92 kg și respectiv 2,81 kg.

Figura prezintă criteriul de evaluare principal (modificarea greutății corporale de la momentul inițial la 12 săptămâni) pentru pacienții cu cașexie oncologică din grupurile cu ponsegromab și placebo. După ajustarea pentru riscul concurent de deces și alte evenimente concomitente, cum ar fi întreruperea tratamentului, criteriul de evaluare principal a fost analizat printr-un model Emax stratificat, utilizând rezultatele din săptămâna 12 dintr-o analiză longitudinală Bayesiană (stânga). Criteriile de evaluare principale au fost, de asemenea, analizate într-un mod similar, utilizând ținte estimate pentru tratamentul real, unde observațiile după toate evenimentele concomitente au fost trunchiate (figura din dreapta). Intervale de încredere (indicate în articol)

Efectul dozei de ponsegromab 400 mg asupra greutății corporale a fost consistent în cadrul principalelor subgrupuri prestabilite, inclusiv tipul de cancer, cuartila nivelului seric de GDF-15, expunerea la chimioterapie pe bază de platină, IMC și inflamația sistemică inițială. Modificarea greutății a fost consistentă cu inhibarea GDF-15 la 12 săptămâni.

Selecția subgrupurilor cheie s-a bazat pe o analiză longitudinală post-hoc de tip bayesian, efectuată după ajustarea pentru riscul competitiv de deces pe baza țintei estimate a strategiei de tratament. Intervalele de încredere nu trebuie utilizate ca substitut pentru testarea ipotezelor fără ajustări multiple. IMC reprezintă indicele de masă corporală, CRP reprezintă proteina C reactivă, iar GDF-15 reprezintă factorul de diferențiere a creșterii 15.
La momentul inițial, o proporție mai mare de pacienți din grupul tratat cu ponsegromab 200 mg nu au raportat nicio scădere a apetitului; comparativ cu placebo, pacienții din grupurile tratate cu ponsegromab 100 mg și 400 mg au raportat o îmbunătățire a apetitului față de momentul inițial la 12 săptămâni, cu o creștere a scorurilor FAACT-ACS de 4,12 și, respectiv, 4,5077. Nu a existat nicio diferență semnificativă în scorurile FAACT-ACS între grupul tratat cu 200 mg și grupul placebo.
Din cauza cerințelor de timp de purtare predefinite și a problemelor legate de dispozitiv, 59 și, respectiv, 68 de pacienți au furnizat date privind modificările activității fizice și ale criteriilor de evaluare a mersului față de valorile inițiale. Dintre acești pacienți, comparativ cu grupul placebo, pacienții din grupul cu 400 mg au prezentat o creștere a activității generale la 12 săptămâni, cu o creștere de 72 de minute de activitate fizică non-sedentară pe zi. În plus, grupul cu 400 mg a înregistrat, de asemenea, o creștere a indicelui mușchilor scheletici lombari la săptămâna 12.
Incidența evenimentelor adverse a fost de 70% în grupul tratat cu ponsegromab, comparativ cu 80% în grupul placebo și a apărut la 90% dintre pacienții care au primit simultan terapie sistemică anticancerigenă. Incidența grețurilor și vărsăturilor a fost mai mică în grupul tratat cu ponsegromab.