În zilele noastre, steatohepatita nonalcoolică (NAFLD) a devenit principala cauză a bolilor hepatice cronice în China și chiar în lume. Spectrul bolilor include steatohepatita hepatică simplă, steatohepatita nonalcoolică (NASH) și ciroza și cancerul hepatic asociate. NASH se caracterizează prin acumularea excesivă de grăsime în hepatocite și prin leziuni celulare și inflamații induse, cu sau fără fibroză hepatică. Severitatea fibrozei hepatice la pacienții cu NASH este strâns asociată cu un prognostic hepatic slab (ciroză și complicațiile acesteia și carcinom hepatocelular), evenimente cardiovasculare, malignități extrahepatice și deces din orice cauză. NASH poate afecta negativ calitatea vieții pacienților; cu toate acestea, nu au fost aprobate medicamente sau terapii pentru tratarea NASH.
Un studiu recent (ENLIVEN) publicat în New England Journal of Medicine (NEJM) a arătat că pegozafermina a îmbunătățit atât fibroza hepatică, cât și inflamația hepatică la pacienții cu NASH non-cirotică confirmată prin biopsie.
Studiul clinic de fază 2b, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat de profesorul Rohit Loomba și echipa sa clinică de la Facultatea de Medicină a Universității din California, San Diego, a înrolat 222 de pacienți cu NASH în stadiul F2-3 confirmat prin biopsie, între 28 septembrie 2021 și 15 august 2022. Aceștia au fost repartizați aleatoriu la pegozafermin (injecție subcutanată, 15 mg sau 30 mg o dată pe săptămână sau 44 mg o dată la 2 săptămâni) sau placebo (o dată pe săptămână sau o dată la 2 săptămâni). Criteriile de evaluare principale au inclus ameliorarea fibrozei în stadiul ≥ 1 și nicio progresie a NASH. NASH s-a remis fără progresie fibrotică. Studiul a efectuat, de asemenea, o evaluare a siguranței.
După 24 de săptămâni de tratament, proporția pacienților cu ameliorare ≥ stadiul 1 a fibrozei și fără agravare a NASH și proporția pacienților cu regresia NASH și fără agravare a fibrozei au fost semnificativ mai mari în cele trei grupuri cu doze de Pegozafermin decât în grupul placebo, cu diferențe mai semnificative la pacienții tratați cu 44 mg o dată la două săptămâni sau 30 mg o dată pe săptămână. În ceea ce privește siguranța, pegozafermin a fost similar cu placebo. Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu tratamentul cu pegozafermin au fost greața, diareea și eritemul la locul injectării. În acest studiu de fază 2b, rezultatele preliminare sugerează că tratamentul cu pegozafermin îmbunătățește fibroza hepatică.
Pegozafermina, utilizată în acest studiu, este un analog glicolat cu acțiune îndelungată al factorului de creștere a fibroblastelor umane 21 (FGF21). FGF21 este un hormon metabolic endogen secretat de ficat, care joacă un rol în reglarea metabolismului lipidelor și glucozei. Studiile anterioare au arătat că FGF21 are efecte terapeutice asupra pacienților cu NASH prin creșterea sensibilității hepatice la insulină, stimularea oxidării acizilor grași și inhibarea lipogenezei. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire scurt al FGF21 natural (aproximativ 2 ore) limitează utilizarea sa în tratamentul clinic al NASH. Pegozafermina utilizează tehnologia de pegilare glicozilată pentru a prelungi timpul de înjumătățire al FGF21 natural și a optimiza activitatea sa biologică.
Pe lângă rezultatele pozitive din acest studiu clinic de fază 2b, un alt studiu recent publicat în Nature Medicine (ENTRIGUE) a arătat că pegozaferminul a redus semnificativ și trigliceridele, colesterolul non-HDL, apolipoproteina B și steatoza hepatică la pacienții cu hipertrigliceridemie severă, ceea ce poate avea un impact pozitiv asupra reducerii riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu NASH.
Aceste studii sugerează că pegozaferminul, ca hormon metabolic endogen, poate oferi multiple beneficii metabolice pacienților cu steatoză steatosis non-stampic (NASH), în special pentru că NASH ar putea fi redenumită în viitor steatoză steatosis asociată metabolic. Aceste rezultate îl fac un medicament potențial foarte important pentru tratamentul NASH. În același timp, aceste rezultate pozitive ale studiului vor susține includerea pegozaferminului în studiile clinice de fază 3.
Deși tratamentul cu pegozafermină 44 mg, administrat la două săptămâni, sau cu pegozafermină 30 mg săptămânal, a atins criteriul principal de evaluare histologic al studiului clinic, durata tratamentului în acest studiu a fost de numai 24 de săptămâni, iar rata de complianță în grupul placebo a fost de doar 7%, semnificativ mai mică decât rezultatele studiilor clinice anterioare cu durata de 48 de săptămâni. Sunt diferențele și siguranța aceleași? Având în vedere eterogenitatea NASH, în viitor sunt necesare studii clinice internaționale mai ample, multicentrice, pentru a include populații mai mari de pacienți și a prelungi durata tratamentului pentru a evalua mai bine eficacitatea și siguranța medicamentului.
Data publicării: 16 septembrie 2023