ştiri

Răspunsul la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cunoscut și sub denumirea de sindrom de hipersensibilitate indusă de medicamente, este o reacție adversă cutanată severă mediată de celulele T, caracterizată prin erupții cutanate, febră, afectarea organelor interne și simptome sistemice după utilizarea prelungită a anumitor medicamente.
DRESS apare la aproximativ 1 din 1.000 până la 1 din 10.000 de pacienți care primesc medicamente, în funcție de tipul de medicament inductor. Majoritatea cazurilor de DRESS au fost cauzate de cinci medicamente, în ordinea descrescătoare a incidenței: alopurinol, vancomicină, lamotrigină, carbamazepină și trimetopridină-sulfametoxazol. Deși DRESS este relativ rar, acesta reprezintă până la 23% din reacțiile cutanate la medicamente la pacienții spitalizați. Simptomele prodromale ale DRESS (răspuns la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice) includ febră, stare generală de rău, dureri în gât, dificultăți la înghițire, mâncărime, arsuri ale pielii sau o combinație a celor de mai sus. După această etapă, pacienții dezvoltă adesea o erupție cutanată asemănătoare rujeolei, care începe pe trunchi și față și se răspândește treptat, acoperind în cele din urmă mai mult de 50% din pielea corpului. Edemul facial este una dintre trăsăturile caracteristice ale DRESS și poate agrava sau duce la apariția unei noi pliuri oblice a lobului urechii, ceea ce ajută la diferențierea DRESS de erupția medicamentoasă asemănătoare rujeolei necomplicată.

Pacienții cu sindrom DRESS pot prezenta o varietate de leziuni, inclusiv urticarie, eczemă, modificări lichenoide, dermatită exfoliativă, eritem, leziuni în formă de țintă, purpură, vezicule, pustule sau o combinație a acestora. La același pacient pot fi prezente mai multe leziuni cutanate în același timp sau se pot modifica pe măsură ce boala progresează. La pacienții cu pielea mai închisă la culoare, eritemul incipient poate să nu fie sesizabil, așa că trebuie examinat cu atenție în condiții de iluminare bună. Pustulele sunt frecvente pe față, gât și piept.

Într-un studiu prospectiv, validat, realizat în cadrul Registrului European al Reacțiilor Adverse Cutanate Grave (RegiSCAR), 56% dintre pacienții cu DRESS au dezvoltat inflamație și eroziune ușoară a mucoasei, 15% dintre pacienți prezentând inflamație a mucoasei cu implicare multiplă, cel mai frecvent orofaringe. În studiul RegiSCAR, majoritatea pacienților cu DRESS au prezentat mărirea ganglionilor limfatici sistemici, iar la unii pacienți, mărirea ganglionilor limfatici chiar precede simptomele cutanate. Erupția cutanată durează de obicei mai mult de două săptămâni și are o perioadă de recuperare mai lungă, principala caracteristică fiind descuamarea superficială. În plus, deși extrem de rar, există un număr mic de pacienți cu DRESS care pot să nu fie însoțiți de erupție cutanată sau eozinofilie.

Leziunile sistemice ale sindromului DRESS implică de obicei sistemele sanguine, ficatul, rinichii, plămânii și inima, dar aproape fiecare sistem de organe (inclusiv sistemele endocrin, gastrointestinal, neurologic, ocular și reumatic) poate fi implicat. În studiul RegiSCAR, 36% dintre pacienți au avut cel puțin un organ extracutanat implicat, iar 56% au avut două sau mai multe organe implicate. Limfocitoza atipică este cea mai frecventă și cea mai timpurie anomalie hematologică, în timp ce eozinofilia apare de obicei în stadiile ulterioare ale bolii și poate persista.
După piele, ficatul este organul solid cel mai frecvent afectat. Niveluri crescute ale enzimelor hepatice pot apărea înainte de apariția erupției cutanate, de obicei într-o măsură mai ușoară, dar pot ajunge ocazional până la de 10 ori limita superioară a normalului. Cel mai frecvent tip de leziune hepatică este colestaza, urmată de colestaza mixtă și leziunea hepatocelulară. În cazuri rare, insuficiența hepatică acută poate fi suficient de severă pentru a necesita un transplant hepatic. În cazurile de DRESS cu disfuncție hepatică, cea mai frecventă clasă de medicamente patogene sunt antibioticele. O analiză sistematică a analizat 71 de pacienți (67 de adulți și 4 copii) cu sechele renale legate de DRESS. Deși majoritatea pacienților au leziuni hepatice concomitente, 1 din 5 pacienți prezintă doar afectare renală izolată. Antibioticele au fost cele mai frecvente medicamente asociate cu leziuni renale la pacienții cu DRESS, vancomicina provocând 13% din leziunile renale, urmată de alopurinol și anticonvulsivante. Leziunea renală acută a fost caracterizată prin creșterea nivelului creatininei serice sau scăderea ratei de filtrare glomerulară, iar unele cazuri au fost însoțite de proteinurie, oligurie, hematurie sau toate trei. În plus, este posibil să existe doar hematurie sau proteinurie izolată, sau chiar absența urinei. 30% dintre pacienții afectați (21/71) au primit terapie de substituție renală și, deși mulți pacienți și-au recăpătat funcția renală, nu a fost clar dacă au existat sechele pe termen lung. Implicarea pulmonară, caracterizată prin dificultăți de respirație, tuse seacă sau ambele, a fost raportată la 32% dintre pacienții cu DRESS. Cele mai frecvente anomalii pulmonare la examenul imagistic au inclus infiltrarea interstițială, sindromul de detresă respiratorie acută și revărsat pleural. Complicațiile includ pneumonia interstițială acută, pneumonia interstițială limfocitară și pleurezia. Deoarece DRESS pulmonar este adesea diagnosticat confundat cu pneumonie, diagnosticul necesită un grad ridicat de vigilență. Aproape toate cazurile cu afectare pulmonară sunt însoțite de alte disfuncții ale organelor solide. Într-o altă analiză sistematică, până la 21% dintre pacienții cu DRESS au avut miocardită. Miocardita poate fi întârziată cu luni de zile după ce alte simptome ale DRESS dispar sau chiar poate persista. Tipurile variază de la miocardită eozinofilică acută (remisie cu tratament imunosupresor pe termen scurt) până la miocardită eozinofilică necrozantă acută (mortalitate de peste 50% și supraviețuire mediană de doar 3 până la 4 zile). Pacienții cu miocardită prezintă adesea dispnee, durere toracică, tahicardie și hipotensiune arterială, însoțite de niveluri crescute ale enzimelor miocardice, modificări ale electrocardiogramei și anomalii ecocardiografice (cum ar fi revărsat pericardic, disfuncție sistolică, hipertrofie septală ventriculară și insuficiență biventriculară). Rezonanța magnetică cardiacă poate releva leziuni endometriale, dar un diagnostic definitiv necesită de obicei o biopsie endometrială. Implicarea pulmonară și miocardică este mai puțin frecventă în sindromul DRESS, iar minociclina este unul dintre cei mai frecvenți agenți inductori.

Sistemul european de scor RegiSCAR a fost validat și este utilizat pe scară largă pentru diagnosticarea DRESS (Tabelul 2). Sistemul de scor se bazează pe șapte caracteristici: temperatură corporală centrală peste 38,5°C; ganglioni limfatici măriți în cel puțin două locații; eozinofilie; limfocitoză atipică; erupție cutanată (care acoperă mai mult de 50% din suprafața corporală, manifestări morfologice caracteristice sau constatări histologice compatibile cu hipersensibilitate la medicamente); afectarea organelor extracutanate; și remisie prelungită (mai mult de 15 zile).
Scorul variază de la -4 la 9, iar certitudinea diagnostică poate fi împărțită în patru niveluri: un scor sub 2 indică absența bolii, între 2 și 3 indică o boală probabilă, între 4 și 5 indică o boală foarte probabilă, iar mai mult de 5 indică un diagnostic de DRESS. Scorul RegiSCAR este deosebit de util pentru validarea retrospectivă a cazurilor posibile, deoarece pacienții pot să nu fi îndeplinit pe deplin toate criteriile de diagnostic la începutul bolii sau să nu fi primit o evaluare completă asociată scorului.

DRESS trebuie diferențiat de alte reacții adverse cutanate grave, inclusiv SJS și afecțiunile înrudite, necroliza epidermică toxică (NET) și impetigo exfoliant generalizat acut (AGEP) (Figura 1B). Perioada de incubație pentru DRESS este de obicei mai lungă decât pentru alte reacții adverse cutanate grave. SJS și NET se dezvoltă rapid și, de obicei, se remită de la sine în decurs de 3 până la 4 săptămâni, în timp ce simptomele DRESS tind să fie mai persistente. Deși implicarea mucoasei la pacienții cu DRESS poate necesita diferențiere de SJS sau NET, leziunile mucoasei orale în DRESS sunt de obicei ușoare și sângerează mai puțin. Edemul cutanat marcat, caracteristic DRESS, poate duce la vezicule secundare catatonice și eroziuni, în timp ce SJS și NET sunt caracterizate prin exfoliere epidermică în strat complet, cu tensiune laterală, prezentând adesea semnul Nikolsky pozitiv. În schimb, AGEP apare de obicei la ore până la zile după expunerea la medicament și se remite rapid în decurs de 1 până la 2 săptămâni. Erupția cutanată asociată cu AGEP este curbată și compusă din pustule generalizate care nu se limitează la foliculii de păr, ceea ce este oarecum diferit de caracteristicile DRESS.
Un studiu prospectiv a arătat că 6,8% dintre pacienții cu sindrom DRESS au prezentat caracteristici atât ale sindromului de Stevens-Johnson (SSJ), cât și ale sindromului transneptunistic (NET) sau ale sindromului epidermoide-gingival (PEAG), dintre care 2,5% au fost considerați a avea reacții adverse cutanate severe suprapuse. Utilizarea criteriilor de validare RegiSCAR ajută la identificarea cu precizie a acestor afecțiuni.
În plus, erupțiile cutanate medicamentoase asemănătoare rujeolei apar de obicei în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la expunerea la medicament (reexpunerea este mai rapidă), dar spre deosebire de DRESS, aceste erupții cutanate nu sunt de obicei însoțite de transaminaze crescute, eozinofilie crescută sau timp de recuperare prelungit după simptome. DRESS trebuie, de asemenea, diferențiat de alte afecțiuni, inclusiv limfohistiocitoza hemofagocitară, limfomul imunoblastic vascular cu celule T și boala acută grefă-contra-gazdă.

Nu s-a elaborat un consens sau ghiduri de specialitate privind tratamentul DRESS; Recomandările de tratament existente se bazează pe date observaționale și opinii ale experților. De asemenea, lipsesc studii comparative care să ghideze tratamentul, astfel încât abordările terapeutice nu sunt uniforme.
Tratament medicamentos clar care cauzează boli
Primul și cel mai important pas în tratamentul DRESS este identificarea și întreruperea administrării medicamentului cel mai probabil cauzator. Elaborarea unor fișe detaliate de medicație pentru pacienți poate ajuta în acest proces. Prin intermediul fișelor de medicație, medicii pot documenta sistematic toate medicamentele care pot cauza boli și pot analiza relația temporală dintre expunerea la medicament și erupții cutanate, eozinofilie și afectarea organelor. Folosind aceste informații, medicii pot elimina medicamentul cel mai probabil declanșator al DRESS și pot opri utilizarea acestuia la timp. În plus, medicii pot consulta și algoritmi utilizați pentru a determina cauzalitatea medicamentului în cazul altor reacții adverse cutanate grave.

Medicație – glucocorticoizi
Glucocorticoizii sistemici sunt principalul mijloc de inducere a remisiunii DRESS și de tratare a recurenței. Deși doza inițială convențională este de 0,5 până la 1 mg/z/kg pe zi (măsurată în echivalent prednison), există o lipsă de studii clinice care să evalueze eficacitatea corticosteroizilor pentru DRESS, precum și de studii privind diferite doze și scheme de tratament. Doza de glucocorticoizi nu trebuie redusă arbitrar până când nu se observă îmbunătățiri clinice clare, cum ar fi reducerea erupțiilor cutanate, a peniei eozinofile și restabilirea funcției organelor. Pentru a reduce riscul de recurență, se recomandă reducerea treptată a dozei de glucocorticoizi pe o perioadă de 6 până la 12 săptămâni. Dacă doza standard nu funcționează, se poate lua în considerare terapia cu glucocorticoizi „de șoc”, 250 mg zilnic (sau echivalent) timp de 3 zile, urmată de o reducere treptată.
Pentru pacienții cu DRESS ușoară, corticosteroizii topici cu eficiență ridicată pot fi o opțiune de tratament eficientă. De exemplu, Uhara și colab. au raportat că 10 pacienți cu DRESS s-au recuperat cu succes fără glucocorticoizi sistemici. Cu toate acestea, deoarece nu este clar care pacienți pot evita în siguranță tratamentul sistemic, utilizarea pe scară largă a terapiilor topice nu este recomandată ca alternativă.

Evitați terapia cu glucocorticoizi și terapia țintită
Pentru pacienții cu sindrom DRESS, în special cei cu risc crescut de complicații (cum ar fi infecțiile) cauzate de utilizarea de doze mari de corticosteroizi, se pot lua în considerare terapiile de evitare a corticosteroizilor. Deși au existat rapoarte conform cărora imunoglobulina intravenoasă (IVIG) poate fi eficientă în unele cazuri, un studiu deschis a arătat că terapia prezintă un risc ridicat de efecte adverse, în special tromboembolism, determinând mulți pacienți să treacă în cele din urmă la terapia sistemică cu glucocorticoizi. Eficacitatea potențială a IVIG poate fi legată de efectul său de eliminare a anticorpilor, care ajută la inhibarea infecției virale sau a reactivării virusului. Cu toate acestea, din cauza dozelor mari de IVIG, este posibil ca aceasta să nu fie potrivită pentru pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență renală sau insuficiență hepatică.
Alte opțiuni de tratament includ micofenolatul, ciclosporina și ciclofosfamida. Prin inhibarea activării celulelor T, ciclosporina blochează transcripția genelor citokinelor precum interleukina-5, reducând astfel recrutarea eozinofilă și activarea celulelor T specifice medicamentului. Un studiu care a implicat cinci pacienți tratați cu ciclosporină și 21 de pacienți tratați cu glucocorticoizi sistemici a arătat că utilizarea ciclosporinei a fost asociată cu rate mai mici de progresie a bolii, îmbunătățirea măsurătorilor clinice și de laborator și spitalizare mai scurtă. Cu toate acestea, ciclosporina nu este considerată în prezent un tratament de primă linie pentru DRESS. Azatioprina și micofenolatul sunt utilizate în principal pentru terapia de întreținere, mai degrabă decât pentru terapia de inducție.
Anticorpii monoclonali au fost utilizați pentru a trata DRESS. Aceștia includ Mepolizumab, Ralizumab și benazumab, care blochează interleukina-5 și axa receptorilor săi, inhibitori ai kinazei Janus (cum ar fi tofacitinib) și anticorpi monoclonali anti-CD20 (cum ar fi rituximab). Printre aceste terapii, medicamentele anti-interleukina-5 sunt considerate a fi terapia de inducție mai accesibilă, eficientă și sigură. Mecanismul de eficacitate poate fi legat de creșterea timpurie a nivelurilor de interleukină-5 în DRESS, care este de obicei indusă de celulele T specifice medicamentului. Interleukina-5 este principalul regulator al eozinofilelor și este responsabilă pentru creșterea, diferențierea, recrutarea, activarea și supraviețuirea acestora. Medicamentele anti-interleukina-5 sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata pacienții care încă prezintă eozinofilie sau disfuncție organică după utilizarea glucocorticoizilor sistemici.

Durata tratamentului
Tratamentul DRESS trebuie să fie extrem de personalizat și ajustat dinamic în funcție de progresia bolii și de răspunsul la tratament. Pacienții cu DRESS necesită de obicei spitalizare, iar aproximativ un sfert din aceste cazuri necesită terapie intensivă. În timpul spitalizării, simptomele pacientului sunt evaluate zilnic, se efectuează un examen fizic complet, iar indicatorii de laborator sunt monitorizați periodic pentru a evalua implicarea organelor și modificările eozinofilelor.
După externare, este necesară o evaluare săptămânală de urmărire pentru a monitoriza modificările stării și a ajusta planul de tratament la timp. Recidiva poate apărea spontan în timpul scăderii dozei de glucocorticoizi sau după remisie și se poate manifesta ca un singur simptom sau ca o leziune locală a unui organ, așadar pacienții trebuie monitorizați pe termen lung și complet.