ştiri

Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) reprezintă aproximativ 80%-85% din numărul total de cazuri de cancer pulmonar, iar rezecția chirurgicală este cea mai eficientă metodă pentru tratamentul radical al NSCLC în stadiu incipient. Cu toate acestea, cu o reducere de doar 15% a recurenței și o îmbunătățire de 5% a supraviețuirii la 5 ani după chimioterapia perioperatorie, există o nevoie clinică enormă neacoperită.

Imunoterapia perioperatorie pentru NSCLC este un nou subiect de cercetare în ultimii ani, iar rezultatele unui număr de studii controlate randomizate de fază 3 au stabilit poziția importantă a imunoterapiei perioperatorii.

Imunoterapia pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) operabil în stadiu incipient a înregistrat progrese semnificative în ultimii ani, iar această strategie de tratament nu numai că prelungește supraviețuirea pacienților, dar îmbunătățește și calitatea vieții, oferind un supliment eficient chirurgiei tradiționale.

În funcție de momentul administrării imunoterapiei, există trei modele principale de imunoterapie în tratamentul NSCLC operabil în stadiu incipient:

1. Imunoterapie neoadjuvantă singură: Imunoterapia se efectuează înainte de intervenția chirurgicală pentru a reduce dimensiunea tumorii și riscul de recurență. Studiul CheckMate 816 [1] a arătat că imunoterapia combinată cu chimioterapia a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără evenimente (EFS) în faza neoadjuvantă, comparativ cu chimioterapia singură. În plus, imunoterapia neoadjuvantă poate reduce, de asemenea, rata de recurență, îmbunătățind în același timp rata de răspuns complet patologic (pCR) a pacienților, reducând astfel probabilitatea de recurență postoperatorie.
2. Imunoterapie perioperatorie (neoadjuvant + adjuvant): În acest mod, imunoterapia este administrată înainte și după intervenția chirurgicală pentru a maximiza efectul său antitumoral și a îndepărta în continuare leziunile reziduale minime după intervenția chirurgicală. Scopul principal al acestui model de tratament este de a îmbunătăți supraviețuirea pe termen lung și ratele de vindecare pentru pacienții cu tumori prin combinarea imunoterapiei în stadiile neoadjuvant (preoperator) și adjuvant (postoperator). Keykeynote 671 este un exemplu al acestui model [2]. Fiind singurul studiu controlat randomizat (RCT) cu criterii de evaluare pozitive privind sursă fără efect (SFE) și supraviețuirea globală (OS), acesta a evaluat eficacitatea palizumabului combinat cu chimioterapie la pacienții cu NSCLC în stadiul Ⅱ, ⅢA și ⅢB (N2) rezecabil perioperator. Comparativ cu chimioterapia singură, pembrolizumab combinat cu chimioterapie a prelungit supraviețuirea fără efect mediană cu 2,5 ani și a redus riscul de progresie a bolii, recurență sau deces cu 41%; KEYNOTE-671 a fost, de asemenea, primul studiu de imunoterapie care a demonstrat un beneficiu al supraviețuirii generale (OS) în NSCLC rezecabil, cu o reducere cu 28% a riscului de deces (RR, 0,72), o etapă importantă în imunoterapia neoadjuvantă și adjuvantă pentru NSCLC operabil în stadiu incipient.

3. Imunoterapie adjuvantă singură: În această modalitate, pacienții nu au primit tratament medicamentos înainte de intervenția chirurgicală, iar imunoterapia a fost utilizată după intervenția chirurgicală pentru a preveni recurența tumorilor reziduale, ceea ce este potrivit pentru pacienții cu risc ridicat de recurență. Studiul IMpower010 a evaluat eficacitatea attilizumab adjuvant postoperator versus terapia de susținere optimă la pacienții cu NSCLC stadiul IB până la IIIA complet rezecat (AJCC ediția a 7-a) [3]. Rezultatele au arătat că terapia adjuvantă cu attilizumab a prelungit semnificativ supraviețuirea fără boală (DFS) la pacienții PD-L1 pozitivi în stadiul ⅱ până la ⅢA. În plus, studiul KEYNOTE-091/PEARLS a evaluat efectul pembrolizumab ca terapie adjuvantă la pacienții cu NSCLC stadiul IB până la IIIA complet rezecați [4]. Pabolizumab a fost semnificativ prelungit în populația generală (RR, 0,76), cu o DFS mediană de 53,6 luni în grupul Pabolizumab și de 42 de luni în grupul placebo. În subgrupul de pacienți cu scorul proporției tumorale (TPS) PD-L1 ≥50%, deși survie fără progresie (SFD) a fost prelungită în grupul tratat cu Pabolizumab, diferența dintre cele două grupuri nu a fost semnificativă statistic din cauza dimensiunii relativ mici a eșantionului, fiind necesară o perioadă de urmărire mai lungă pentru confirmare.

În funcție de combinarea imunoterapiei cu alte medicamente sau măsuri terapeutice și de modul de administrare, programul de imunoterapie neoadjuvantă și imunoterapie adjuvantă poate fi împărțit în următoarele trei moduri principale:

1. Imunoterapie unică: Acest tip de terapie include studii precum LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] și ANVIL [7], caracterizate prin utilizarea unor medicamente imunoterapice unice ca terapie adjuvantă (nouă).
2. Combinarea imunoterapiei și chimioterapiei: Astfel de studii includ KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] și IMpower030 [12]. Aceste studii au analizat efectele combinării imunoterapiei și chimioterapiei în perioada perioperatorie.
3. Combinarea imunoterapiei cu alte moduri de tratament: (1) Combinarea cu alte imunoterapii: De exemplu, antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) a fost combinat în testul NEOSTAR [13], anticorpul genei de activare a limfocitelor 3 (LAG-3) a fost combinat în testul NEO-Predict-Lung [14], iar imunoglobulina celulelor T și structurile ITIM au fost combinate în testul SKYSCRAPER 15. Studii precum combinația de anticorpi TIGIT [15] au sporit efectul antitumoral prin combinarea medicamentelor imune. (2) Combinație cu radioterapie: de exemplu, duvaliumab combinat cu radioterapia stereotactică (SBRT) este conceput pentru a spori efectul terapeutic al NSCLC incipient [16]; (3) Combinație cu medicamente anti-angiogenice: De exemplu, studiul EAST ENERGY [17] a explorat efectul sinergic al ramumab combinat cu imunoterapia. Explorarea multiplelor moduri de imunoterapie arată că mecanismul de aplicare a imunoterapiei în perioada perioperatorie nu este încă pe deplin înțeles. Deși imunoterapia singură a demonstrat rezultate pozitive în tratamentul perioperator, prin combinarea chimioterapiei, radioterapiei, terapiei antiangiogenice și a altor inhibitori ai punctelor de control imun, cum ar fi CTLA-4, LAG-3 și TIGIT, cercetătorii speră să sporească și mai mult eficacitatea imunoterapiei.

Încă nu există nicio concluzie cu privire la modul optim de imunoterapie pentru NSCLC operabil în stadiu incipient, în special dacă imunoterapia perioperatorie este comparată cu imunoterapia neoadjuvantă singură și dacă imunoterapia adjuvantă suplimentară poate aduce efecte suplimentare semnificative, existând încă o lipsă de rezultate directe ale studiilor comparative.
Forde și colab. au utilizat analiza ponderată a scorului de propensiune exploratorie pentru a simula efectul studiilor clinice randomizate controlate și au ajustat datele demografice inițiale și caracteristicile bolii în diferitele populații de studiu pentru a reduce efectul de confuzie al acestor factori, făcând rezultatele CheckMate 816 [1] și CheckMate 77T [8] mai comparabile. Timpul median de urmărire a fost de 29,5 luni (CheckMate 816) și, respectiv, 33,3 luni (CheckMate 77T), oferind un timp de urmărire amplu pentru a observa EFS și alte măsuri cheie de eficacitate.
În analiza ponderată, RR-ul (RR) al surselor fără progresie (SEF) a fost de 0,61 (IÎ 95%, 0,39 până la 0,97), sugerând un risc cu 39% mai mic de recurență sau deces în grupul cu chimioterapie combinată cu nabuliumab perioperator (modul CheckMate 77T) comparativ cu grupul cu chimioterapie combinată cu nabuliumab neoadjuvant (CheckMate 816). Grupul perioperator cu nebuliuzumab plus chimioterapie a demonstrat un beneficiu modest la toți pacienții aflați în stadiul inițial, iar efectul a fost mai pronunțat la pacienții cu o expresie tumorală PD-L1 mai mică de 1% (reducere cu 49% a riscului de recurență sau deces). În plus, pentru pacienții care nu au reușit să obțină pCR (reducere completă), grupul cu chimioterapie combinată cu nabuliumab perioperator a demonstrat un beneficiu mai mare al SEF (reducere cu 35% a riscului de recurență sau deces) decât grupul cu chimioterapie combinată cu nabuliumab neoadjuvant. Aceste rezultate sugerează că modelul de imunoterapie perioperatorie este mai benefic decât modelul de imunoterapie neoadjuvantă singur, în special la pacienții cu expresie scăzută a PD-L1 și reziduuri tumorale după tratamentul inițial.
Cu toate acestea, unele comparații indirecte (cum ar fi meta-analizele) nu au arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește supraviețuirea între imunoterapia neoadjuvantă și imunoterapia perioperatorie [18]. O meta-analiză bazată pe date individuale ale pacienților a constatat că imunoterapia perioperatorie și imunoterapia neoadjuvantă au avut rezultate similare asupra surselor eliberate de sânge (EFS) atât în ​​subgrupurile cu pCR, cât și în cele fără PCR, la pacienții cu NSCLC operabil în stadiu incipient [19]. În plus, contribuția fazei de imunoterapie adjuvantă, în special după ce pacienții obțin pCR, rămâne un punct controversat în clinică.
Recent, Comitetul Consultativ pentru Medicamente Oncologice al Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a discutat această problemă, subliniind că rolul specific al imunoterapiei adjuvante este încă neclar [20]. S-a discutat că: (1) Este dificil să se distingă efectele fiecărei etape a tratamentului: deoarece programul perioperator constă în două faze, neoadjuvantă și adjuvantă, este dificil să se determine contribuția individuală a fiecărei faze la efectul general, ceea ce face dificilă determinarea care fază este mai critică sau dacă ambele faze trebuie efectuate simultan; (2) Posibilitatea unui supratratament: dacă imunoterapia este implicată în ambele faze de tratament, aceasta poate determina pacienții să primească un supratratament și poate crește riscul de efecte secundare; (3) Creșterea poverii tratamentului: Tratamentul suplimentar în faza de tratament adjuvant poate duce la o povară de tratament mai mare pentru pacienți, în special dacă există incertitudine cu privire la contribuția sa la eficacitatea generală. Ca răspuns la dezbaterea de mai sus, pentru a trage o concluzie clară, sunt necesare studii clinice randomizate controlate, concepute mai riguros, pentru verificări suplimentare în viitor.