ştiri

Terapia cu celule T CAR (receptor antigenic himeric) a devenit un tratament important pentru malignitățile hematologice recurente sau refractare. În prezent, există șase produse auto-CAR T aprobate pentru piață în Statele Unite, în timp ce în China sunt listate patru produse CAR-T. În plus, o varietate de produse CAR-T autologe și alogene sunt în curs de dezvoltare. Companiile farmaceutice care dețin aceste produse de generație următoare lucrează pentru a îmbunătăți eficacitatea și siguranța terapiilor existente pentru malignitățile hematologice, vizând în același timp tumorile solide. De asemenea, celulele CAR T sunt dezvoltate pentru a trata boli non-maligne, cum ar fi bolile autoimune.

Costul CAR-T este ridicat (în prezent, costul CAR-T/CAR în Statele Unite este între 370.000 și 530.000 de dolari americani, iar cele mai ieftine produse CAR-T în China costă 999.000 de yuani/car). Mai mult, incidența ridicată a reacțiilor toxice severe (în special sindromul neurotoxic legat de celulele imunoefectoare de gradul 3/4 [ICANS] și sindromul de eliberare de citokine [CRS]) a devenit un obstacol major pentru persoanele cu venituri mici și medii în a primi terapie cu celule CAR-T.

Recent, Institutul Indian de Tehnologie din Mumbai și Spitalul Memorial Tata din Mumbai au cooperat pentru a dezvolta un nou produs CAR T CD19 umanizat (NexCAR19), a cărui eficacitate este similară cu produsele existente, dar cu o siguranță mai bună, cel mai important fiind faptul că prețul este de doar o zecime față de cel al produselor similare din Statele Unite.

La fel ca patru dintre cele șase terapii CAR T aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), NexCAR19 vizează și CD19. Cu toate acestea, în produsele aprobate comercial în Statele Unite, fragmentul de anticorp de la capătul CAR provine de obicei de la șoareci, ceea ce îi limitează persistența, deoarece sistemul imunitar îl recunoaște ca fiind străin și, în cele din urmă, îl elimină. NexCAR19 adaugă o proteină umană la capătul anticorpului de șoarece.

Studiile de laborator au arătat că activitatea antitumorală a CAR-urilor „umanizate” este comparabilă cu cea a CAR-urilor derivate din murine, dar cu niveluri mai scăzute de producție indusă de citokine. Drept urmare, pacienții au un risc redus de a dezvolta CRS severă după ce primesc terapie CAR-T, ceea ce înseamnă că siguranța este îmbunătățită.

Pentru a menține costurile reduse, echipa de cercetare a NexCAR19 a dezvoltat, testat și fabricat produsul în întregime în India, unde forța de muncă este mai ieftină decât în ​​țările cu venituri mari.
Pentru a introduce CAR în celulele T, cercetătorii folosesc de obicei lentivirusuri, însă lentivirusurile sunt scumpe. În Statele Unite, achiziționarea unui număr suficient de vectori lentivirali pentru un studiu clinic cu 50 de persoane ar putea costa 800.000 de dolari. Oamenii de știință de la compania de dezvoltare NexCAR19 au creat ei înșiși vehiculul de livrare a genei, reducând dramatic costurile. În plus, echipa de cercetare indiană a găsit o modalitate mai ieftină de a produce în masă celule modificate genetic, evitând utilizarea unor mașini automate scumpe. NexCAR19 costă în prezent aproximativ 48.000 de dolari pe unitate, adică o zecime din costul omologului său american. Potrivit șefului companiei care a dezvoltat NexCAR19, se așteaptă ca prețul produsului să fie redus și mai mult în viitor.

În cele din urmă, siguranța îmbunătățită a acestui tratament în comparație cu alte produse aprobate de FDA înseamnă că majoritatea pacienților nu trebuie să se recupereze în unitatea de terapie intensivă după ce au primit tratamentul, reducând și mai mult costurile pentru pacienți.

Hasmukh Jain, medic oncolog la Centrul Memorial Tata din Mumbai, a raportat o analiză combinată a datelor studiilor clinice de fază 1 și fază 2 ale NexCAR19 la reuniunea anuală din 2023 a Societății Americane de Hematologie (ASH).
Studiul de Fază 1 (n=10) a fost un studiu monocentric conceput pentru a testa siguranța administrării a 1×107 până la 5×109 doze de celule T CAR la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL r/r), limfom folicular transformant (tFL) și limfom mediastinal primar cu celule B mari (PMBCL). Studiul de Fază 2 (n=50) a fost un studiu multicentric, cu un singur braț, care a înrolat pacienți cu vârsta ≥15 ani cu tumori maligne cu celule B r/r, inclusiv limfoame cu celule B agresive și oculte și leucemie limfoblastică acută. Pacienților li s-a administrat NexCAR19 la două zile după ce li s-a administrat fludarabină plus ciclofosfamidă. Doza țintă a fost ≥5×107/kg celule T CAR. Criteriul principal de evaluare a fost rata de răspuns obiectiv (ORR), iar criteriile de evaluare secundare au inclus durata răspunsului, evenimentele adverse, supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) și supraviețuirea generală (OS).
Un total de 47 de pacienți au fost tratați cu NexCAR19, dintre care 43 au primit doza țintă. Un total de 33/43 (78%) pacienți au finalizat evaluarea la 28 de zile după perfuzie. Rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 70% (23/33), dintre care 58% (19/33) au obținut un răspuns complet (CR). În cohorta cu limfom, ORR a fost de 71% (17/24), iar CR a fost de 54% (13/24). În cohorta cu leucemie, rata CR a fost de 66% (6/9, MRD-negativ în 5 cazuri). Timpul median de urmărire pentru pacienții evaluabili a fost de 57 de zile (21 până la 453 de zile). La urmărirea la 3 și 12 luni, toți cei nouă pacienți și trei sferturi dintre pacienți au menținut remisia.
Nu au existat decese legate de tratament. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat niciun nivel de ICANS. 22/33 (66%) pacienți au dezvoltat CRS (61% gradul 1/2 și 6% gradul 3/4). În mod notabil, în cohorta de limfom nu au fost prezente CRS peste gradul 3. Citopenia de gradul 3/4 a fost prezentă în toate cazurile. Durata mediană a neutropeniei a fost de 7 zile. În ziua 28, neutropenia de gradul 3/4 a fost observată la 11/33 pacienți (33%), iar trombocitopenia de gradul 3/4 a fost observată la 7/33 pacienți (21%). Doar 1 pacient (3%) a necesitat internare în unitatea de terapie intensivă, 2 pacienți (6%) au necesitat suport vasopresor, 18 pacienți (55%) au primit tolumab, cu o mediană de 1 (1-4), iar 5 pacienți (15%) au primit glucocorticoizi. Durata mediană a spitalizării a fost de 8 zile (7-19 zile).
Această analiză cuprinzătoare a datelor arată că NexCAR19 are un profil bun de eficacitate și siguranță în cazul tumorilor maligne cu celule B r/r. Nu conține ICANS, are o durată mai scurtă de citopenie și o incidență mai mică a CRS de gradul 3/4, ceea ce îl face unul dintre cele mai sigure produse de terapie cu celule T CAR CD19. Medicamentul ajută la îmbunătățirea ușurinței de utilizare a terapiei cu celule T CAR într-o varietate de boli.
La ASH 2023, un alt autor a raportat despre utilizarea resurselor medicale în studiul clinic de fază 1/2 și despre costurile asociate tratamentului cu NexCAR19. Costul estimat de producție al NexCAR19 la 300 de pacienți pe an, într-un model de producție dispersat regional, este de aproximativ 15.000 USD per pacient. Într-un spital universitar, costul mediu al managementului clinic (până la ultima urmărire) per pacient este de aproximativ 4.400 USD (aproximativ 4.000 USD pentru limfom și 5.565 USD pentru LAL-B). Doar aproximativ 14% din aceste costuri sunt pentru spitalizări.