ştiri

Transplantul pulmonar este tratamentul acceptat pentru bolile pulmonare avansate. În ultimele decenii, transplantul pulmonar a înregistrat progrese remarcabile în ceea ce privește screening-ul și evaluarea pacienților transplantați, selecția, conservarea și alocarea plămânilor donatorilor, tehnicile chirurgicale, managementul postoperator, gestionarea complicațiilor și imunosupresia.

În peste 60 de ani, transplantul pulmonar a evoluat de la un tratament experimental la tratamentul standard acceptat pentru bolile pulmonare care pun viața în pericol. În ciuda problemelor comune, cum ar fi disfuncția primară a grefei, disfuncția pulmonară cronică a transplantului (CLAD), riscul crescut de infecții oportuniste, cancerul și problemele cronice de sănătate legate de imunosupresie, există promisiunea de a îmbunătăți supraviețuirea pacienților și calitatea vieții prin selectarea receptorului potrivit. Deși transplanturile pulmonare devin din ce în ce mai frecvente în întreaga lume, numărul operațiilor încă nu ține pasul cu cererea tot mai mare. Această analiză se concentrează pe stadiul actual și progresele recente în transplantul pulmonar, precum și pe oportunitățile viitoare pentru implementarea eficientă a acestei terapii dificile, dar care poate schimba viața.

Evaluarea și selecția potențialilor beneficiari
Deoarece plămânii donatori potriviți sunt relativ rari, centrele de transplant sunt obligate din punct de vedere etic să aloce organe donatoare potențialilor receptori care au cea mai mare probabilitate de a obține un beneficiu net de pe urma transplantului. Definiția tradițională a acestor potențiali receptori este că aceștia au un risc estimat de peste 50% de a deceda din cauza unei boli pulmonare în termen de 2 ani și o șansă de peste 80% de a supraviețui la 5 ani după transplant, presupunând că plămânii transplantați sunt pe deplin funcționali. Cele mai frecvente indicații pentru transplantul pulmonar sunt fibroza pulmonară, boala pulmonară obstructivă cronică, boala vasculară pulmonară și fibroza chistică. Pacienții sunt trimiși la pacienți pe baza funcției pulmonare scăzute, a funcției fizice scăzute și a progresiei bolii, în ciuda utilizării maxime a medicamentelor și a terapiilor chirurgicale; sunt luate în considerare și alte criterii specifice bolii. Provocările prognostice susțin strategiile de trimitere timpurie care permit o consiliere mai bună privind raportul risc-beneficiu pentru a îmbunătăți luarea deciziilor informate și comună și oportunitatea de a schimba potențialele bariere în calea rezultatelor de succes ale transplantului. Echipa multidisciplinară va evalua necesitatea unui transplant pulmonar și riscul pacientului de a dezvolta complicații post-transplant din cauza utilizării imunosupresoarelor, cum ar fi riscul de infecții care pot pune viața în pericol. Screeningul pentru disfuncția organelor extrapulmonare, condiția fizică, sănătatea mintală, imunitatea sistemică și cancerul este esențial. Evaluările specifice ale arterelor coronare și cerebrale, funcției renale, sănătății oaselor, funcției esofagiene, capacității psihosociale și sprijinului social sunt esențiale, având în vedere menținerea transparenței pentru a evita inegalitățile în determinarea compatibilității pentru transplant.

Factorii de risc multipli sunt mai dăunători decât factorii de risc individuali. Barierele tradiționale în calea transplantului includ vârsta înaintată, obezitatea, antecedentele de cancer, bolile critice și bolile sistemice concomitente, dar acești factori au fost recent contestați. Vârsta receptorilor este în continuă creștere, iar până în 2021, 34% dintre receptorii din Statele Unite vor avea peste 65 de ani, ceea ce indică un accent tot mai mare pe vârsta biologică față de vârsta cronologică. Acum, pe lângă distanța de mers pe jos de șase minute, există adesea o evaluare mai formală a fragilității, concentrându-se pe rezervele fizice și răspunsurile așteptate la factorii de stres. Fragilitatea este asociată cu rezultate slabe după transplantul pulmonar, iar fragilitatea este de obicei asociată cu compoziția corporală. Metodele de calculare a obezității și a compoziției corporale continuă să evolueze, concentrându-se mai puțin pe IMC și mai mult pe conținutul de grăsime și masa musculară. Se dezvoltă instrumente care promit să cuantifice șovăielile, oligomioza și reziliența pentru a prezice mai bine capacitatea de recuperare după transplantul pulmonar. Prin reabilitarea pulmonară preoperatorie, este posibil să se modifice compoziția corporală și debilitarea, îmbunătățind astfel rezultatele.

În cazul unei boli critice acute, determinarea gradului de debilitate și a capacității de recuperare este deosebit de dificilă. Transplanturile la pacienții care primesc ventilație mecanică erau anterior rare, dar acum devin din ce în ce mai frecvente. În plus, utilizarea suportului vital extracorporal ca tratament tranzitoriu pre-transplant a crescut în ultimii ani. Progresele tehnologice și ale accesului vascular au făcut posibil ca pacienții conștienți, atent selectați, care urmează un suport vital extracorporal, să participe la proceduri de consimțământ informat și reabilitare fizică și să obțină rezultate după transplant similare cu cele ale pacienților care nu au necesitat suport vital extracorporal înainte de transplant.
Boala sistemică concomitentă a fost considerată anterior o contraindicație absolută, dar impactul acesteia asupra rezultatelor post-transplant trebuie acum evaluat în mod specific. Având în vedere că imunosupresia legată de transplant crește probabilitatea recurenței cancerului, ghidurile anterioare privind malignitățile preexistente au subliniat cerința ca pacienții să nu mai aibă cancer timp de cinci ani înainte de a fi plasați pe lista de așteptare pentru transplant. Cu toate acestea, pe măsură ce terapiile împotriva cancerului devin mai eficiente, acum se recomandă evaluarea probabilității recurenței cancerului în funcție de fiecare pacient în parte. Bolile autoimune sistemice au fost în mod tradițional considerate contraindicate, o opinie problematică deoarece boala pulmonară avansată tinde să limiteze speranța de viață a acestor pacienți. Noile ghiduri recomandă ca transplantul pulmonar să fie precedat de o evaluare și un tratament mai țintit al bolii pentru a reduce manifestările bolii care pot afecta negativ rezultatele, cum ar fi problemele esofagiene asociate cu sclerodermia.
Anticorpii circulanți împotriva anumitor subclase HLA pot face ca unii potențiali receptori să devină alergici la anumite organe donatoare, ceea ce duce la timpi de așteptare mai lungi, probabilitate redusă de transplant, respingere acută de organe și risc crescut de accidente vasculare cladice cladice (LCCL). Cu toate acestea, unele transplanturi între anticorpii receptorilor candidați și tipurile de donatori au obținut rezultate similare cu scheme de desensibilizare preoperatorie, inclusiv schimb de plasmă, imunoglobulină intravenoasă și terapie cu celule anti-B.

Selectarea și aplicarea plămânului donator
Donarea de organe este un act altruist. Obținerea consimțământului donatorului și respectarea autonomiei acestuia sunt cei mai importanți factori etici. Plămânii donatorului pot fi afectați de traumatisme toracice, resuscitare cardiopulmonară, aspirație, embolie, leziuni sau infecții legate de ventilator sau leziuni neurogene, astfel încât mulți plămâni ai donatorilor nu sunt potriviți pentru transplant. ISHLT (Societatea Internațională pentru Transplant de Inimă și Plămâni)
Transplantul pulmonar definește criteriile general acceptate pentru donatori, care variază de la un centru de transplant la altul. De fapt, foarte puțini donatori îndeplinesc criteriile „ideale” pentru donarea de plămâni (Figura 2). Utilizarea crescută a plămânilor donatorilor a fost realizată prin relaxarea criteriilor pentru donatori (adică donatori care nu îndeplinesc standardele ideale convenționale), evaluare atentă, îngrijire activă a donatorului și evaluare in vitro (Figura 2). Un istoric de fumat activ al donatorului este un factor de risc pentru disfuncția primară a grefei la receptor, dar riscul de deces din cauza utilizării unor astfel de organe este limitat și trebuie evaluat în raport cu consecințele mortalității unei așteptări lungi pentru un plămân donator de la o persoană care nu a fumat niciodată. Utilizarea plămânilor de la donatori mai în vârstă (cu vârsta peste 70 de ani) care au fost riguros selectați și nu au alți factori de risc poate obține rezultate similare în ceea ce privește supraviețuirea receptorului și funcția pulmonară ca cele de la donatorii mai tineri.

Îngrijirea adecvată a donatorilor multipli de organe și luarea în considerare a unei posibile donări de plămâni sunt esențiale pentru a asigura o probabilitate mare de a fi potriviți pentru transplant. Deși puțini dintre plămânii furnizați în prezent îndeplinesc definiția tradițională a unui plămân donator ideal, relaxarea criteriilor dincolo de aceste criterii tradiționale ar putea duce la utilizarea cu succes a organelor fără a compromite rezultatele. Metodele standardizate de conservare a plămânilor ajută la protejarea integrității organului înainte de a fi implantat la receptor. Organele pot fi transportate la unitățile de transplant în diferite condiții, cum ar fi conservarea criostatică sau perfuzia mecanică la hipotermie sau la temperatura normală a corpului. Plămânii care nu sunt considerați potriviți pentru transplant imediat pot fi evaluați în continuare obiectiv și pot fi tratați cu perfuzie pulmonară in vitro (EVLP) sau conservați pentru perioade mai lungi de timp pentru a depăși barierele organizaționale în calea transplantului. Tipul de transplant pulmonar, procedura și suportul intraoperator depind de nevoile pacientului și de experiența și preferințele chirurgului. Pentru potențialii beneficiari de transplant pulmonar a căror boală se agravează dramatic în așteptarea unui transplant, suportul vital extracorporal poate fi considerat ca un tratament tranzitoriu pre-transplant. Complicațiile postoperatorii precoce pot include sângerări, obstrucția căilor respiratorii sau a anastomozei vasculare și infecția plăgii. Deteriorarea nervului frenic sau vag din torace poate duce la alte complicații, afectând funcția diafragmei și, respectiv, golirea gastrică. Plămânul donatorului poate prezenta leziuni pulmonare acute precoce după implantare și reperfuzie, adică disfuncție primară a grefei. Este important să se clasifice și să se trateze severitatea disfuncției primare a grefei, care este asociată cu un risc ridicat de deces prematur. Deoarece potențiala afectare pulmonară a donatorului apare în câteva ore de la leziunea cerebrală inițială, gestionarea pulmonară trebuie să includă setări adecvate de ventilație, reexpansiune alveolară, bronhoscopie și aspirație și lavaj (pentru culturi de prelevare), gestionarea fluidelor pacientului și ajustarea poziției toracelui. ABO reprezintă grupa sanguină A, B, AB și O, CVP reprezintă presiunea venoasă centrală, DCD reprezintă plămânul donatorului din deces cardiac, ECMO reprezintă oxigenare cu membrană extracorporală, EVLW reprezintă apa pulmonară extravasculară, PaO2/FiO2 reprezintă raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și concentrația de oxigen inhalat, iar PEEP reprezintă presiunea pozitivă la sfârșitul expirării. PiCCO reprezintă debitul cardiac al formei de undă a indicelui pulsului.
În unele țări, utilizarea plămânului de la donatori controlați (DCD) a crescut la 30-40% la pacienții cu deces cardiac, s-au atins rate similare de rejet acut de organe, CLAD și supraviețuire. În mod tradițional, organele de la donatori infectați cu virusuri infecțioase ar trebui evitate pentru transplantul către receptori neinfectați; În ultimii ani, însă, medicamentele antivirale care acționează direct împotriva virusului hepatitei C (VHC) au permis transplantarea în siguranță a plămânilor donatorilor VHC-pozitivi la receptori VHC-negativi. În mod similar, plămânii donatorilor pozitivi pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) pot fi transplantați la receptori HIV-pozitivi, iar plămânii donatorilor pozitivi pentru virusul hepatitei B (VHB) pot fi transplantați la receptori care au fost vaccinați împotriva VHB și la cei care sunt imuni. Au existat raportări de transplanturi pulmonare de la donatori infectați activ sau anterior cu SARS-CoV-2. Avem nevoie de mai multe dovezi pentru a determina siguranța infectării plămânilor donatorilor cu virusuri infecțioase pentru transplant.
Din cauza complexității obținerii mai multor organe, este dificil să se evalueze calitatea plămânilor donatori. Utilizarea unui sistem de perfuzie pulmonară in vitro pentru evaluare permite o evaluare mai detaliată a funcției pulmonare a donatorului și a potențialului de reparare a acesteia înainte de utilizare (Figura 2). Deoarece plămânul donatorului este foarte susceptibil la leziuni, sistemul de perfuzie pulmonară in vitro oferă o platformă pentru administrarea de terapii biologice specifice pentru repararea plămânului donator deteriorat (Figura 2). Două studii randomizate au arătat că perfuzia pulmonară in vitro la temperatura normală a corpului a plămânilor donatori care îndeplinesc criteriile convenționale este sigură și că echipa de transplant poate prelungi timpul de conservare în acest fel. S-a raportat că conservarea plămânilor donatori la hipotermie mai mare (6 până la 10°C), mai degrabă decât la 0 până la 4°C pe gheață, îmbunătățește sănătatea mitocondriilor, reduce leziunile și îmbunătățește funcția pulmonară. Pentru transplanturile semi-selective de o zi, s-a raportat că o conservare peste noapte mai lungă obține rezultate bune post-transplant. Un studiu amplu privind siguranța non-inferioară care compară conservarea la 10°C cu crioconservarea standard este în curs de desfășurare (număr de înregistrare NCT05898776 la ClinicalTrials.gov). Oamenii promovează din ce în ce mai mult recuperarea rapidă a organelor prin intermediul centrelor de îngrijire pentru donatori multipli de organe și îmbunătățirea funcției organelor prin intermediul centrelor de reparare a organelor, astfel încât organe de o calitate mai bună să poată fi utilizate pentru transplant. Impactul acestor schimbări asupra ecosistemului de transplant este încă în curs de evaluare.
Pentru a conserva organele DCD controlabile, perfuzia locală in situ la temperatura normală a corpului prin oxigenare extracorporală cu membrană (ECMO) poate fi utilizată pentru a evalua funcția organelor abdominale și pentru a sprijini achiziția directă și conservarea organelor toracice, inclusiv a plămânilor. Experiența cu transplantul de plămâni după perfuzia locală la temperatura normală a corpului în torace și abdomen este limitată, iar rezultatele sunt mixte. Există îngrijorări că această procedură poate provoca leziuni donatorilor decedați și poate încălca principiile etice de bază ale recoltării de organe; Prin urmare, perfuzia locală la temperatura normală a corpului nu este încă permisă în multe țări.

Cancer
Incidența cancerului în populație după transplantul pulmonar este mai mare decât în ​​populația generală, iar prognosticul tinde să fie rezervat, reprezentând 17% din decese. Cancerul pulmonar și boala limfoproliferativă post-transplant (PTLD) sunt cele mai frecvente cauze de deces legat de cancer. Imunosupresia pe termen lung, efectele fumatului anterior sau riscul unei boli pulmonare subiacente duc la riscul de a dezvolta cancer pulmonar la nivelul propriului plămân al unui singur receptor de transplant, dar în cazuri rare, cancerul pulmonar subclinic transmis de la donator poate apărea și în plămânii transplantați. Cancerul de piele non-melanom este cel mai frecvent cancer în rândul receptorilor de transplant, așa că monitorizarea regulată a cancerului de piele este esențială. PTLD cu celule B cauzată de virusul Epstein-Barr este o cauză importantă de boală și deces. Deși PTLD se poate rezolva cu imunosupresie minimă, este de obicei necesară terapia țintită asupra celulelor B cu rituximab, chimioterapie sistemică sau ambele.
Supraviețuire și rezultate pe termen lung
Supraviețuirea după transplantul pulmonar rămâne limitată în comparație cu alte transplanturi de organe, cu o medie de 6,7 ani, și s-au înregistrat puține progrese în ceea ce privește rezultatele pe termen lung ale pacienților pe parcursul a trei decenii. Cu toate acestea, mulți pacienți au înregistrat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții, stării fizice și altor rezultate raportate de pacienți; Pentru a efectua o evaluare mai cuprinzătoare a efectelor terapeutice ale transplantului pulmonar, este necesar să se acorde mai multă atenție rezultatelor raportate de acești pacienți. O nevoie clinică importantă neacoperită este abordarea decesului receptorului din cauza complicațiilor fatale ale insuficienței întârziate a grefei sau imunosupresiei prelungite. Pentru pacienții cu transplant pulmonar, trebuie acordată îngrijire activă pe termen lung, care necesită munca în echipă pentru a proteja sănătatea generală a receptorului prin monitorizarea și menținerea funcției grefei, pe de o parte, minimizarea efectelor adverse ale imunosupresiei și sprijinirea sănătății fizice și mentale a receptorului, pe de altă parte (Figura 1).
Direcția viitoare
Transplantul pulmonar este un tratament care a parcurs un drum lung într-un timp scurt, dar care încă nu și-a atins întregul potențial. Lipsa plămânilor donatori compatibili rămâne o provocare majoră, iar noi metode de evaluare și îngrijire a donatorilor, de tratare și reparare a plămânilor donatorilor și de îmbunătățire a conservării donatorilor sunt încă în curs de dezvoltare. Este necesar să se îmbunătățească politicile de alocare a organelor prin îmbunătățirea potrivirii dintre donatori și receptori pentru a crește și mai mult beneficiile nete. Există un interes tot mai mare pentru diagnosticarea rejetului sau a infecției prin diagnostic molecular, în special cu ADN liber derivat de la donator, sau pentru ghidarea minimizării imunosupresiei; Cu toate acestea, utilitatea acestor diagnostice ca adjuvant la metodele actuale de monitorizare clinică a grefei rămâne de stabilit.
Domeniul transplantului pulmonar s-a dezvoltat prin formarea de consorții (de exemplu, numărul de înregistrare ClinicalTrials.gov NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org). Această modalitate de colaborare va ajuta la prevenirea și tratamentul disfuncției primare a grefei, prognozarea CLAD, diagnosticarea precoce și identificarea punctelor interne (endotipare), rafinarea sindromului. S-au înregistrat progrese mai rapide în studiul disfuncției primare a grefei, respingerea mediată de anticorpi, ALAD și mecanismele CLAD. Minimizarea efectelor secundare și reducerea riscului de ALAD și CLAD prin terapie imunosupresoare personalizată, precum și definirea rezultatelor centrate pe pacient și încorporarea acestora în măsurile de evaluare a rezultatelor, vor fi esențiale pentru îmbunătățirea succesului pe termen lung al transplantului pulmonar.