Hiperlipidemia mixtă este caracterizată prin niveluri plasmatice crescute de lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine bogate în trigliceride, ceea ce duce la un risc crescut de boală cardiovasculară aterosclerotică la această populație de pacienți.
ANGPTL3 inhibă lipoproteinlipaza și endosepiaza, precum și absorbția hepatică a lipoproteinelor bogate în trigliceride. Purtătorii variantei inactivate ANGPTL3 au prezentat niveluri mai scăzute de trigliceride, colesterol LDL, colesterol HDL și colesterol non-HDL, precum și un risc mai mic de boli cardiovasculare aterosclerotice. Zodasiranul este un medicament cu ARN interferent mic (ARNi) care vizează expresia ANGPTL3 în ficat.
Hiperlipidemia mixtă se referă la niveluri ridicate de colesterol lipoproteinic cu densitate mică (LDL-C) și lipoproteine bogate în trigliceride. Lipoproteinele bogate în trigliceride (inclusiv chilomicronii, lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) și colesterolul rezidual) joacă un rol important în dezvoltarea bolii aterosclerotice. Nu există un tratament eficient pentru hiperlipidemia mixtă.
Se știe că medicamentele Bates reduc nivelurile de trigliceride (TG), însă reducerea este limitată. În același timp, medicamentele care scad TG, inclusiv Bates (cum ar fi acidul acetic eicosapentaenoic etc.), nu au un efect semnificativ asupra riscului de boală aterosclerotică cauzată de niveluri ridicate de colesterol rezidual. În plus, studiile anterioare efectuate pe pacienți care iau deja statine au arătat că medicamentele combinate care scad TG nu reduc riscul de evenimente cardiovasculare. Acești factori fac foarte dificil tratamentul hiperlipidemiei mixte.
ANGPTL3 (proteina 3 asemănătoare angiopoietinei) reglează metabolismul lipidelor și lipoproteinelor, inclusiv trigliceridele (TG) și colesterolul altul decât cel al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-C), prin inhibarea reversibilă a absorbției lipoproteinelor hepatice dependente de receptorii lipoproteinlipazei, endosepiazei și lipoproteinelor cu densitate mică (LDL). S-a constatat că varianta de inactivare a ANGPTL3 duce la o activitate crescută a lipoproteinlipazei și endosepiazei, ceea ce, la rândul său, duce la niveluri scăzute de lipoproteine plasmatice în majoritatea cazurilor. Acestea includ lipoproteine bogate în trigliceride (de exemplu, chilomicroni, colesterol rezidual, VLDL, lipoproteine cu densitate medie [IDL]), LDL, lipoproteine cu densitate mare (HDL), lipoproteină (a) și componentele lor de colesterol. Persoanele heterozigote care poartă această variantă au un risc redus cu aproximativ 40% de boală aterosclerotică și nu s-a constatat niciun fenotip clinic advers. ANGPTL3 este exprimată în ficat, iar terapiile de silențiere genică care vizează ARNm-ul său, cunoscute sub numele de medicamente cu ARN mic interferent (siRNA), reprezintă un tratament hibrid promițător pentru hiperlipidemie.
Pe 12 septembrie 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) a publicat un studiu ARCHES 2 care confirmă faptul că medicamentul siRNA zodasiran a redus semnificativ nivelurile de TG la pacienții cu hiperlipidemie mixtă [1]. ARCHES-2 este un studiu de fază 2b, dublu-orb, controlat cu placebo, cu explorare a intervalului de doze. Au fost înrolați un total de 204 pacienți cu hiperlipidemie mixtă (niveluri de TG à jeun 150-499 mg/dl, niveluri de LDL-C ≥70 mg/dl sau niveluri non-HDL-C ≥100 mg/dl). Aceștia au fost împărțiți în grupul cu zodasiran 50 mg, grupul cu 100 mg, grupul cu 200 mg și grupul de control cu placebo. Pacienții au primit injecții subcutanate în săptămâna 1 și 12 și au primit profilaxie ulterioară până în săptămâna 36.
Criteriul principal de evaluare a fost modificarea procentuală a TG de la momentul inițial până în săptămâna 24. Studiul a constatat că, până în săptămâna 24, nivelurile de TG în grupul tratat cu zodasiran au fost reduse semnificativ, într-un mod dependent de doză (nivelurile de TG în fiecare grup de doză au fost reduse cu 51, 57 și respectiv 63 de puncte procentuale, comparativ cu cele din grupul placebo) (P<0,001 pentru toate comparațiile). ANGPTL3 a scăzut, de asemenea, cu 54 de puncte procentuale, 70 de puncte procentuale și respectiv 74 de puncte procentuale. Nivelurile non-HDL-C au scăzut cu 29 de puncte procentuale, 29 de puncte procentuale și 36 de puncte procentuale, nivelurile de apolipoproteină B au scăzut cu 19 puncte procentuale, 15 puncte procentuale și 22 de puncte procentuale, iar nivelurile de LDL-C au scăzut cu 16 puncte procentuale, 14 puncte procentuale și respectiv 20 de puncte procentuale, iar aceste rezultate au persistat până în săptămâna a 36-a. În săptămâna 24, zodasiran
La 88% dintre pacienții din grupul de 200 mg, trigliceridele à jeun au scăzut în intervalul normal.
Săgețile roșii din zilele 1 și 12 indică administrarea de zodasiran sau placebo.
Nivelurile de trigliceride à jeun au scăzut la normal în săptămâna 24 (150
mg/dl sau mai puțin)
Fiecare pilon reprezintă un pacient.
Studiul a observat, de asemenea, că zotasiranul a fost sigur în toate grupurile de doze, doar 2 pacienți întrerupând studiul din cauza evenimentelor adverse (1 în grupul placebo și 1 în grupul tratat cu 100 mg de zotasiran). Toate evenimentele adverse grave din grupul tratat cu zotasiran s-au vindecat până la sfârșitul studiului, existând și un deces în grupul placebo. Singurul eveniment advers îngrijorător a fost o creștere a HBA1c în grupul tratat cu 200 mg de zotasiran comparativ cu placebo (modificare medie de la momentul inițial până la săptămâna 24 [±DS], 0,38±0,66% față de -0,03±0,88% la pacienții cu diabet zaharat preexistent). Pacienții fără diabet au fost 0,12±0,19% față de -0,03±0,19%).
În special, aproape toți pacienții din studiu (96%) erau tratați cu statine (37% dintre aceștia primind statine în doze mari), 1% erau tratați cu un inhibitor al enzimei de conversie a proproteinelor, subtilizina 9 (PCSK9i), iar 21% erau tratați cu fibrați. Prin urmare, adăugarea de zodasiran pe baza schemei terapeutice convenționale actuale a obținut în continuare efecte considerabile de scădere a lipidelor, ceea ce oferă un nou regim pentru tratamentul hiperlipidemiei mixte în viitor.
În săptămâna 24, doza maximă de 200 mg de zotasiran administrată în studiu a redus nivelurile de colesterol rezidual cu 34,4 mg/dl comparativ cu placebo. Pe baza modelelor actuale, se așteaptă ca această reducere să reducă evenimentele adverse cardiace majore cu 20%. Zodasiranul are potențialul de a fi utilizat ca monoterapie pentru toate componentele lipoproteice pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienți. Prin urmare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina potențialul acestui medicament în reducerea riscului de boală aterosclerotică.
Studiul MUIR de fază 2b, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, publicat simultan în NEJM, a utilizat un alt medicament siRNA, plozasiran, pentru a trata hiperlipidemia mixtă [2]. Plozasiranul este conceput pentru a reduce expresia APOC3, gena care codifică apolipoproteina C3 (APOC3), un regulator al metabolismului TG, în ficat, reducând astfel nivelurile de TG și colesterol rezidual. Reducerile nivelurilor de TG și colesterol rezidual observate în studiu au fost similare cu cele constatate în studiul ARCHES-2. Prin urmare, se speculează că la pacienții cu hiperlipidemie mixtă, cele două medicamente au efecte similare în reducerea nivelului de lipoproteine bogate în trigliceride și a colesterolului rezidual.
Rezultatele celor două studii siRNA arată că aceasta este o clasă de medicamente foarte promițătoare, care va aduce noi opțiuni pentru tratamentul hiperlipidemiei mixte și va îmbunătăți rezultatele cardiovasculare la pacienți.
Data publicării: 15 septembrie 2024