ştiri

Cașexia este o boală sistemică caracterizată prin pierdere în greutate, atrofie musculară și a țesutului adipos și inflamație sistemică. Cașexia este una dintre principalele complicații și cauze de deces la pacienții cu cancer. Pe lângă cancer, cașexia poate fi cauzată de o varietate de boli cronice, non-maligne, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență renală, boală pulmonară obstructivă cronică, boli neurologice, SIDA și artrita reumatoidă. Se estimează că incidența cașexiei la pacienții cu cancer poate ajunge la 25% până la 70%, ceea ce afectează grav calitatea vieții (CV) pacienților și agravează toxicitatea legată de tratament.

Intervenția eficientă a cașexiei este de mare importanță pentru îmbunătățirea calității vieții și a prognosticului pacienților cu cancer. Cu toate acestea, în ciuda unor progrese în studiul mecanismelor fiziopatologice ale cașexiei, multe medicamente dezvoltate pe baza posibilelor mecanisme sunt doar parțial eficiente sau ineficiente. În prezent, nu există un tratament eficient aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA).

Există numeroase motive pentru eșecul studiilor clinice privind cașexia, iar motivul fundamental ar putea rezida în lipsa unei înțelegeri aprofundate a mecanismului și a evoluției naturale a cașexiei. Recent, profesorul Xiao Ruiping și cercetătorul Hu Xinli de la Colegiul de Tehnologie a Viitorului al Universității din Peking au publicat împreună un articol în Nature Metabolism, dezvăluind rolul important al căii lactice-GPR81 în apariția cașexiei canceroase, oferind o nouă idee pentru tratamentul cașexiei. Rezumăm acest lucru prin sintetizarea unor lucrări din Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol și alte reviste.

Pierderea în greutate este de obicei cauzată de reducerea aportului alimentar și/sau creșterea cheltuielilor energetice. Studiile anterioare au sugerat că aceste modificări fiziologice în cașexia asociată tumorii sunt determinate de anumite citokine secretate de micromediul tumoral. De exemplu, factori precum factorul de diferențiere a creșterii 15 (GDF15), lipocalina-2 și proteina asemănătoare insulinei 3 (INSL3) pot inhiba aportul alimentar prin legarea la situsurile de reglare a apetitului din sistemul nervos central, ducând la anorexie la pacienți. IL-6, PTHrP, activina A și alți factori determină pierderea în greutate și atrofia țesuturilor prin activarea căii catabolice și creșterea cheltuielilor energetice. În prezent, cercetările privind mecanismul cașexiei s-au concentrat în principal pe aceste proteine ​​secretate, iar puține studii au implicat asocierea dintre metaboliții tumorali și cașexie. Profesorul Xiao Ruiping și cercetătorul Hu Xinli au adoptat o nouă abordare pentru a dezvălui mecanismul important al cașexiei legate de tumoră din perspectiva metaboliților tumorali.

În primul rând, echipa profesorului Xiao Ruiping a analizat mii de metaboliți din sângele unor grupuri sănătoase de control și al unor șoareci model cu cașexie pulmonară și a descoperit că acidul lactic a fost metabolitul cel mai semnificativ crescut la șoarecii cu cașexie. Nivelul seric al acidului lactic a crescut odată cu creșterea tumorii și a arătat o corelație puternică cu modificarea greutății șoarecilor purtători de tumori. Probele de ser colectate de la pacienții cu cancer pulmonar confirmă faptul că acidul lactic joacă, de asemenea, un rol cheie în progresia cașexiei pulmonare la om.

Pentru a determina dacă nivelurile ridicate de acid lactic cauzează cașexie, echipa de cercetare a administrat acid lactic în sângele unor șoareci sănătoși prin intermediul unei pompe osmotice implantate sub piele, crescând artificial nivelurile serice de acid lactic la nivelul șoarecilor cu cașexie. După 2 săptămâni, șoarecii au dezvoltat un fenotip tipic de cașexie, cum ar fi pierderea în greutate, atrofia țesutului adipos și muscular. Aceste rezultate sugerează că remodelarea grăsimii indusă de lactat este similară cu cea indusă de celulele canceroase. Lactatul nu este doar un metabolit caracteristic al cașexiei canceroase, ci și un mediator cheie al fenotipului hipercatabolic indus de cancer.

În continuare, au descoperit că ștergerea receptorului lactat GPR81 a fost eficientă în ameliorarea manifestărilor cașexiei induse de lactat tumoral și seric, fără a afecta nivelurile serice de lactat. Deoarece GPR81 este exprimat la niveluri ridicate în țesutul adipos și se modifică țesutul adipos mai devreme decât mușchiul scheletic în timpul dezvoltării cașexiei, efectul specific de knockout al GPR81 în țesutul adipos de șoarece este similar cu cel al knockout-ului sistemic, îmbunătățind pierderea în greutate indusă de tumoră și consumul de grăsime și mușchi scheletici. Acest lucru sugerează că GPR81 din țesutul adipos este necesar pentru dezvoltarea cașexiei canceroase indusă de acidul lactic.

Studii ulterioare au confirmat că, după legarea la GPR81, moleculele de acid lactic determină brunificarea grăsimilor, lipoliza și creșterea producției sistemice de căldură prin calea de semnalizare Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, mai degrabă decât prin calea clasică PKA.

În ciuda rezultatelor promițătoare privind patogeneza cașexiei asociate cancerului, aceste descoperiri nu s-au tradus încă în tratamente eficiente, așa că în prezent nu există standarde de tratament pentru acești pacienți, însă unele societăți, cum ar fi ESMO și Societatea Europeană de Nutriție Clinică și Metabolism, au elaborat ghiduri clinice. În prezent, ghidurile internaționale recomandă insistent promovarea metabolismului și reducerea catabolismului prin abordări precum nutriția, exercițiile fizice și medicația.