ştiri

Boala Alzheimer, cea mai frecventă formă de boală la vârstnici, a afectat majoritatea oamenilor.

Una dintre provocările în tratamentul bolii Alzheimer este faptul că administrarea medicamentelor terapeutice către țesutul cerebral este limitată de bariera hematoencefalică. Studiul a descoperit că ultrasunetele focalizate de intensitate scăzută, ghidate prin RMN, pot deschide reversibil bariera hematoencefalică la pacienții cu boala Alzheimer sau alte tulburări neurologice, inclusiv boala Parkinson, tumori cerebrale și scleroză laterală amiotrofică.

Un studiu recent de mică amploare, realizat la Institutul Rockefeller pentru Neuroștiințe din cadrul Universității din Virginia de Vest, a arătat că pacienții cu boala Alzheimer care au primit perfuzie cu aducanumab în combinație cu ultrasunete focalizate au deschis temporar bariera hematoencefalică și au redus semnificativ încărcătura de beta amiloid (Aβ) cerebral în studiul clinic. Cercetarea ar putea deschide noi oportunități pentru tratamente pentru tulburări cerebrale.

Bariera hematoencefalică protejează creierul de substanțele nocive, permițând în același timp trecerea nutrienților esențiali. Însă bariera hematoencefalică împiedică și livrarea medicamentelor terapeutice către creier, o provocare deosebit de acută în tratarea bolii Alzheimer. Pe măsură ce lumea îmbătrânește, numărul persoanelor cu boala Alzheimer crește de la an la an, iar opțiunile de tratament sunt limitate, ceea ce reprezintă o povară grea pentru sistemul de sănătate. Aducanumab este un anticorp monoclonal care se leagă de beta-amiloid (Aβ) și care a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru tratamentul bolii Alzheimer, dar penetrarea sa în bariera hematoencefalică este limitată.

Ultrasunetele focalizate produc unde mecanice care induc oscilații între compresie și diluție. Atunci când sunt injectate în sânge și expuse câmpului ultrasonic, bulele se comprimă și se extind mai mult decât țesutul și sângele din jur. Aceste oscilații creează stres mecanic asupra peretelui vasului de sânge, provocând întinderea și deschiderea conexiunilor strânse dintre celulele endoteliale (Figura de mai jos). Drept urmare, integritatea barierei hematoencefalice este compromisă, permițând moleculelor să difuzeze în creier. Bariera hematoencefalică se vindecă singură în aproximativ șase ore.

Figura prezintă efectul ultrasunetelor direcționale asupra pereților capilarelor atunci când în vasele de sânge sunt prezente bule de dimensiuni micrometrice. Datorită compresibilității ridicate a gazului, bulele se contractă și se dilată mai mult decât țesutul înconjurător, provocând stres mecanic asupra celulelor endoteliale. Acest proces determină deschiderea conexiunilor strânse și poate provoca, de asemenea, căderea terminațiilor astrocitelor de pe peretele vasului de sânge, compromițând integritatea barierei hematoencefalice și promovând difuzia anticorpilor. În plus, celulele endoteliale expuse la ultrasunete focalizate și-au îmbunătățit activitatea de transport vacuolar activ și au suprimat funcția pompei de eflux, reducând astfel eliminarea anticorpilor de către creier. Figura B prezintă programul de tratament, care include tomografie computerizată (CT) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) pentru a dezvolta planul de tratament cu ultrasunete, tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu 18F-flubitaban la momentul inițial, perfuzie de anticorpi înainte de tratamentul cu ultrasunete focalizate și perfuzie microveziculară în timpul tratamentului, precum și monitorizare acustică a semnalelor ultrasonice de împrăștiere microveziculară utilizate pentru controlul tratamentului. Imaginile obținute după tratamentul cu ultrasunete focalizate au inclus RMN ponderat T1 cu substanță de contrast, care a arătat că bariera hematoencefalică era deschisă în zona tratată cu ultrasunete. Imaginile aceleiași zone după 24 până la 48 de ore de tratament cu ultrasunete focalizate au arătat vindecarea completă a barierei hematoencefalice. O scanare PET cu 18F-flubitaban în timpul monitorizării unuia dintre pacienți, efectuată 26 de săptămâni mai târziu, a arătat niveluri reduse de Aβ în creier după tratament. Figura C prezintă configurația cu ultrasunete focalizate ghidate prin RMN în timpul tratamentului. Casca cu traductor emisferic conține peste 1.000 de surse de ultrasunete care converg către un singur punct focal din creier folosind ghidarea în timp real de la RMN.

În 2001, studiile pe animale au demonstrat pentru prima dată că ultrasunetele focalizate induc deschiderea barierei hematoencefalice, iar studiile preclinice ulterioare au arătat că ultrasunetele focalizate pot îmbunătăți administrarea și eficacitatea medicamentelor. De atunci, s-a constatat că ultrasunetele focalizate pot deschide în siguranță bariera hematoencefalică la pacienții cu Alzheimer care nu primesc medicamente și pot, de asemenea, să elibereze anticorpi împotriva metastazelor cerebrale ale cancerului de sân.

Procesul de livrare a microbulelor

Microbulele sunt un agent de contrast ecografic utilizat de obicei pentru observarea fluxului sanguin și a vaselor de sânge în diagnosticul ecografic. În timpul terapiei cu ultrasunete, s-a injectat intravenos o suspensie de bule nepirogene de octafluoropropan, acoperită cu fosfolipide (Figura 1B). Microbulele sunt foarte polidispersate, cu diametre cuprinse între mai puțin de 1 μm și mai mult de 10 μm. Octafluoropropanul este un gaz stabil care nu este metabolizat și poate fi excretat prin plămâni. Învelișul lipidic care învelește și stabilizează bulele este compus din trei lipide umane naturale care sunt metabolizate într-un mod similar cu fosfolipidele endogene.

Generarea de ultrasunete focalizate

Ultrasunetele focalizate sunt generate de o cască cu traductor emisferic care înconjoară capul pacientului (Figura 1C). Casca este echipată cu 1024 de surse de ultrasunete controlate independent, care sunt focalizate în mod natural în centrul emisferei. Aceste surse de ultrasunete sunt acționate de tensiuni sinusoidale de radiofrecvență și emit unde ultrasonice ghidate prin imagistică prin rezonanță magnetică. Pacientul poartă o cască, iar apa degazată circulă în jurul capului pentru a facilita transmiterea ultrasunetelor. Ultrasunetele călătoresc prin piele și craniu până la ținta creierului.

Modificările grosimii și densității craniului vor afecta propagarea ultrasunetelor, rezultând un timp ușor diferit pentru ca ultrasunetele să ajungă la leziune. Această distorsiune poate fi corectată prin achiziționarea de date de tomografie computerizată de înaltă rezoluție pentru a obține informații despre forma, grosimea și densitatea craniului. Un model de simulare pe computer poate calcula defazajul compensat al fiecărui semnal de acționare pentru a restabili focalizarea clară. Prin controlul fazei semnalului RF, ultrasunetele pot fi focalizate electronic și poziționate pentru a acoperi cantități mari de țesut fără a mișca matricea sursei de ultrasunete. Locația țesutului țintă este determinată prin imagistica prin rezonanță magnetică a capului în timp ce se poartă o cască. Volumul țintă este umplut cu o grilă tridimensională de puncte de ancorare cu ultrasunete, care emit unde ultrasonice la fiecare punct de ancorare timp de 5-10 ms, repetate la fiecare 3 secunde. Puterea ultrasonică este crescută treptat până când este detectat semnalul dorit de împrăștiere a bulelor, apoi menținută timp de 120 de secunde. Acest proces se repetă pe alte mesh-uri până când volumul țintă este complet acoperit.

Deschiderea barierei hematoencefalice necesită ca amplitudinea undelor sonore să depășească un anumit prag, dincolo de care permeabilitatea barierei crește odată cu creșterea amplitudinii presiunii până când apare deteriorarea țesuturilor, manifestată sub formă de exosmoză eritrocitară, sângerare, apoptoză și necroză, toate acestea fiind adesea asociate cu colapsul bulelor (numită cavitație inerțială). Pragul depinde de dimensiunea microbulelor și de materialul învelișului. Prin detectarea și interpretarea semnalelor ultrasonice împrăștiate de microbule, expunerea poate fi menținută într-un interval sigur.

După tratamentul cu ultrasunete, s-a utilizat RMN ponderat T1 cu substanță de contrast pentru a determina dacă bariera hematoencefalică era deschisă la locul țintă, iar imaginile ponderate T2 au fost utilizate pentru a confirma dacă a avut loc extravazarea sau sângerarea. Aceste observații oferă îndrumări pentru ajustarea altor tratamente, dacă este necesar.

Evaluarea și perspectiva efectului terapeutic

Cercetătorii au cuantificat efectul tratamentului asupra încărcăturii de Aβ în creier comparând tomografia cu emisie de pozitroni cu 18F-flubitaban înainte și după tratament pentru a evalua diferența de volum de Aβ între zona tratată și zona similară de pe partea opusă. Cercetări anterioare realizate de aceeași echipă au arătat că simpla focalizare a ultrasunetelor poate reduce ușor nivelurile de Aβ. Reducerea observată în acest studiu a fost chiar mai mare decât în ​​studiile anterioare.

În viitor, extinderea tratamentului la ambele părți ale creierului va fi esențială pentru evaluarea eficacității sale în întârzierea progresiei bolii. În plus, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina siguranța și eficacitatea pe termen lung și trebuie dezvoltate dispozitive terapeutice rentabile, care nu se bazează pe ghidarea RMN online, pentru o disponibilitate mai largă. Cu toate acestea, descoperirile au stârnit optimism că tratamentul și medicamentele care elimină Aβ ar putea încetini în cele din urmă progresia bolii Alzheimer.