ştiri

Sarcina de a produce un vaccin este adesea descrisă ca fiind ingrată. După cum spunea Bill Foege, unul dintre cei mai mari medici de sănătate publică din lume, „Nimeni nu-ți va mulțumi că l-ai salvat de o boală pe care nici nu știa că o are”.

Însă medicii din domeniul sănătății publice susțin că rentabilitatea investiției este extrem de mare, deoarece vaccinurile previn decesul și dizabilitățile, în special la copii. Așadar, de ce nu producem vaccinuri pentru mai multe boli care pot fi prevenite prin vaccinare? Motivul este că vaccinurile trebuie să fie eficiente și sigure, astfel încât să poată fi utilizate la persoane sănătoase, ceea ce face ca procesul de dezvoltare a vaccinurilor să fie lung și dificil.

Înainte de 2020, timpul mediu de la concepția inițială până la autorizarea vaccinurilor era de 10 până la 15 ani, cel mai scurt timp fiind de patru ani (vaccinul împotriva oreionului). Prin urmare, dezvoltarea unui vaccin împotriva COVID-19 în 11 luni este o performanță extraordinară, posibilă datorită anilor de cercetare fundamentală asupra noilor platforme de vaccinare, cel mai important fiind ARNm. Printre acestea, contribuțiile lui Drew Weissman și ale Dr. Katalin Kariko, laureați ai Premiului Lasker pentru Cercetare Medicală Clinică din 2021, sunt deosebit de importante.

Principiul din spatele vaccinurilor cu acid nucleic își are rădăcinile în legea centrală a lui Watson și Crick, conform căreia ADN-ul este transcris în ARNm, iar ARNm este tradus în proteine. În urmă cu aproape 30 de ani, s-a demonstrat că introducerea ADN-ului sau a ARNm într-o celulă sau în orice organism viu ar exprima proteine ​​determinate de secvențele de acid nucleic. La scurt timp după aceea, conceptul de vaccin cu acid nucleic a fost validat după ce s-a demonstrat că proteinele exprimate de ADN-ul exogen induc un răspuns imun protector. Cu toate acestea, aplicațiile în lumea reală ale vaccinurilor ADN au fost limitate, inițial din cauza preocupărilor legate de siguranță asociate cu integrarea ADN-ului în genomul uman, iar mai târziu din cauza dificultății de a crește eficiența administrării ADN-ului în nucleu.

În schimb, ARNm, deși susceptibil la hidroliză, pare a fi mai ușor de manipulat deoarece ARNm funcționează în citoplasmă și, prin urmare, nu trebuie să transporte acizi nucleici în nucleu. Deceniile de cercetare fundamentală efectuate de Weissman și Kariko, inițial în propriul laborator și mai târziu după licențierea către două companii de biotehnologie (Moderna și BioNTech), au dus la crearea unui vaccin ARNm care a devenit realitate. Care a fost cheia succesului lor?

Ei au depășit mai multe obstacole. ARNm este recunoscut de receptorii de recunoaștere a tiparelor sistemului imunitar înnăscut (FIG. 1), inclusiv membrii familiei de receptori de tip Toll (TLR3 și TLR7/8, care detectează ARN bicatenar și respectiv monocatenar), iar acidul retinoic induce calea proteinei genei I (RIG-1), care la rândul său induce inflamația și moartea celulară (RIG-1 este un receptor de recunoaștere a tiparelor citoplasmatice, recunoaște ARN bicatenar scurt și activează interferonul de tip I, activând astfel sistemul imunitar adaptiv). Astfel, injectarea ARNm la animale poate provoca șoc, sugerând că cantitatea de ARNm care poate fi utilizată la oameni poate fi limitată pentru a evita efectele secundare inacceptabile.

Pentru a explora modalități de reducere a inflamației, Weissman și Kariko și-au propus să înțeleagă modul în care receptorii de recunoaștere a tiparelor disting între ARN-ul derivat din agenți patogeni și propriul lor ARN. Ei au observat că multe ARN-uri intracelulare, cum ar fi ARN-urile ribozomale bogate, erau puternic modificate și au speculat că aceste modificări permiteau propriilor ARN-uri să scape de recunoașterea imună.

O descoperire cheie a apărut atunci când Weissman și Kariko au demonstrat că modificarea ARNm cu pseudouridină în loc de ouridină a redus activarea imună, păstrând în același timp capacitatea de a codifica proteine. Această modificare crește producția de proteine, de până la 1.000 de ori mai mare decât ARNm nemodificat, deoarece ARNm modificat scapă recunoașterii de către proteina kinaza R (un senzor care recunoaște ARN-ul și apoi fosforilează și activează factorul de inițiere a translației eIF-2α, oprind astfel translația proteinelor). ARNm modificat cu pseudouridină este coloana vertebrală a vaccinurilor ARNm autorizate, dezvoltate de Moderna și Pfizer-Biontech.

Descoperirea finală a constat în determinarea celei mai bune metode de ambalare a ARNm-ului fără hidroliză și a celei mai bune metode de livrare a acestuia în citoplasmă. Mai multe formulări de ARNm au fost testate într-o varietate de vaccinuri împotriva altor virusuri. În 2017, dovezile clinice din astfel de studii au demonstrat că încapsularea și livrarea vaccinurilor ARNm cu nanoparticule lipidice au sporit imunogenitatea, menținând în același timp un profil de siguranță gestionabil.

Studiile suplimentare efectuate pe animale au arătat că nanoparticulele lipidice vizează celulele prezentatoare de antigen din ganglionii limfatici drenanți și ajută la răspuns prin inducerea activării unor tipuri specifice de celule T helper CD4 foliculare. Aceste celule T pot crește producția de anticorpi, numărul de plasmocite cu viață lungă și gradul de răspuns al celulelor B mature. Ambele două vaccinuri ARNm împotriva COVID-19, autorizate în prezent, utilizează formulări de nanoparticule lipidice.

Din fericire, aceste progrese în cercetarea fundamentală au fost realizate înainte de pandemie, permițând companiilor farmaceutice să își consolideze succesul. Vaccinurile ARNm sunt sigure, eficiente și produse în masă. Au fost administrate peste 1 miliard de doze de vaccin ARNm, iar creșterea producției la 2-4 miliarde de doze în 2021 și 2022 va fi esențială pentru lupta globală împotriva COVID-19. Din păcate, există inegalități semnificative în accesul la aceste instrumente care salvează vieți, vaccinurile ARNm fiind administrate în prezent în mare parte în țările cu venituri mari; și până când producția de vaccinuri nu va atinge nivelul maxim, inegalitatea va persista.

Într-un sens mai larg, ARNm promite o nouă perspectivă în domeniul vaccinologiei, oferindu-ne oportunitatea de a preveni alte boli infecțioase, cum ar fi îmbunătățirea vaccinurilor antigripale și dezvoltarea de vaccinuri pentru boli precum malaria, HIV și tuberculoza, care ucid un număr mare de pacienți și sunt relativ ineficiente cu metodele convenționale. Boli precum cancerul, care anterior erau considerate dificil de tratat din cauza probabilității scăzute de dezvoltare a vaccinurilor și a nevoii de vaccinuri personalizate, pot fi acum luate în considerare pentru dezvoltarea de vaccinuri. ARNm nu se referă doar la vaccinuri. Miliardele de doze de ARNm pe care le-am injectat pacienților până în prezent și-au dovedit siguranța, deschizând calea pentru alte terapii cu ARN, cum ar fi înlocuirea proteinelor, interferența ARN și editarea genelor CRISPR-Cas (clustere regulate de repetiții palindromice scurte intercalate și endonucrenaze Cas asociate). Revoluția ARN abia începuse.

Realizările științifice ale lui Weissman și Kariko au salvat milioane de vieți, iar parcursul profesional al lui Kariko este emoționant, nu pentru că este unic, ci pentru că este universal. O om de rând dintr-o țară est-europeană, ea a imigrat în Statele Unite pentru a-și urma visele științifice, doar pentru a se confrunta cu sistemul american de titularizare, ani de finanțare precară a cercetării și o retrogradare. A fost chiar de acord să accepte o reducere salarială pentru a menține laboratorul în funcțiune și a-și continua cercetările. Călătoria științifică a lui Kariko a fost una dificilă, una cu care multe femei, imigrante și minorități care lucrează în mediul academic sunt familiarizate. Dacă ați avut vreodată norocul să o întâlniți pe Dr. Kariko, ea întruchipează sensul umilinței; poate că greutățile trecutului ei o mențin cu picioarele pe pământ.

Munca asiduă și marile realizări ale lui Weissman și Kariko reprezintă fiecare aspect al procesului științific. Niciun pas, niciun kilometru. Munca lor este lungă și grea, necesitând tenacitate, înțelepciune și viziune. Deși nu trebuie să uităm că mulți oameni din întreaga lume încă nu au acces la vaccinuri, cei dintre noi care au norocul să fie vaccinați împotriva COVID-19 sunt recunoscători pentru beneficiile protectoare ale vaccinurilor. Felicitări celor doi oameni de știință din domeniul fundamental a căror muncă remarcabilă a făcut din vaccinurile ARNm o realitate. Mă alătur multor altora în a le exprima recunoștința mea nesfârșită.