ştiri

Astăzi, un medicament cu moleculă mică, controlat prin placebo, dezvoltat de China, este inclus în studiu. NEJM>. Acest studiu, publicat după sfârșitul pandemiei de COVID-19 și intrarea epidemiei într-o nouă etapă epidemică normală, dezvăluie procesul anevoios de cercetare clinică a medicamentului lansat în timpul pandemiei și oferă o experiență bună pentru aprobarea de urgență în cazul izbucnirii ulterioare a unor noi boli infecțioase.

Spectrul bolilor cauzate de infecțiile virale respiratorii este larg, incluzând infecții asimptomatice, infecții simptomatice (cazuri ușoare până la moderate fără spitalizare), infecții severe (care necesită spitalizare) și deces. Ar fi bine dacă aceste dimensiuni ale observației clinice ar putea fi incluse într-un studiu clinic pentru a evalua beneficiul unui medicament antiviral, dar pentru o tulpină care devine mai puțin virulentă pe parcursul unei pandemii, este esențial să se selecteze obiectivul clinic principal și să se evalueze obiectiv eficacitatea unui medicament antiviral.

Scopurile cercetării medicamentelor antivirale pot fi împărțite aproximativ în reducerea mortalității, promovarea ameliorării formelor severe de boală, reducerea formelor severe de boală, scurtarea duratei simptomelor și prevenirea infecției. În diferite stadii ale epidemiei, criteriile de evaluare clinice alese variază adesea foarte mult. În prezent, niciun antiviral împotriva Covid-19 nu s-a dovedit a fi pozitiv în reducerea mortalității și promovarea remisiunii severe.

Pentru medicamentele antivirale pentru infecția cu COVID-19, Nematavir/Ritonavir a efectuat studii clinice EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) și respectiv EPIC-PEP (NCT05047601). Cele trei obiective au fost reducerea formelor severe de boală, scurtarea duratei simptomelor și prevenirea infecției. S-a demonstrat că Nematavir/ritonavir reduce gradul sever de boală doar prin EPIC-HR, nefiind obținute rezultate pozitive pentru ultimele două criterii de evaluare.

Odată cu transformarea tulpinii epidemice de COVID-19 în omicron și creșterea semnificativă a ratei de vaccinare, incidența transferului de greutate în grupurile cu risc crescut a scăzut semnificativ și este dificil să se obțină rezultate pozitive prin adoptarea unui design al studiului similar cu EPIC-HR, cu transferul de greutate ca criteriu final. De exemplu, NEJM a publicat un studiu comparativ al VV116 versus Nematavir/Ritonavir [2], arătând că primul nu este mai rău decât cel de-al doilea în ceea ce privește timpul până la recuperarea clinică susținută la adulții cu Covid-19 ușor până la moderat, care prezintă risc de progresie. Cu toate acestea, primul studiu clinic al VV116 a folosit inversarea greutății ca criteriu final al studiului, iar odată cu evoluția rapidă a epidemiei, a fost dificil să se observe numărul așteptat de evenimente. Aceste studii sugerează că modul de evaluare a eficacității clinice a unui nou medicament și ce criteriu final principal ar trebui utilizat ca și criteriu pentru evaluarea eficacității au devenit probleme importante de cercetare clinică în cazul evoluției rapide a bolii, în special reducerea rapidă a ratei de conversie a greutății.

Studiul Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, care a luat în considerare 14 simptome de COVID-19 și a folosit momentul rezolvării simptomelor ca criteriu de evaluare, a dat, de asemenea, rezultate negative. Putem formula trei ipoteze: 1. Criteriile de eficacitate sunt fiabile, ceea ce înseamnă că nematavirul este ineficient în ameliorarea simptomelor clinice ale COVID-19; 2. Medicamentele sunt eficiente, dar standardele de eficacitate nu sunt fiabile; 3. Standardul de eficacitate nu este fiabil, iar medicamentul este, de asemenea, ineficient în această indicație.

Pe măsură ce medicamentele antivirale inovatoare independente din China împotriva Covid-19 trec de la stadiul de laborator la cel de studiu clinic, ne confruntăm cu o problemă importantă - lipsa criteriilor de evaluare a eficacității clinice. Este bine cunoscut faptul că fiecare aspect cheie al proiectării studiilor clinice este corect și este posibil să se demonstreze eficacitatea unui medicament. Modul în care ne gândim la aceste rezultate negative determină dacă medicamentele inovatoare independente din China pot avea succes.

Dacă momentul dispariției simptomelor de Covid-19 nu este un criteriu de evaluare potrivit pentru evaluarea medicamentelor anti-SARS-CoV-2, înseamnă că medicamentele inovatoare independente din China pot doar continua să evalueze și să reducă greutatea pentru a-și demonstra eficacitatea, iar acest drum al cercetării și dezvoltării va fi finalizat după ce pandemia va finaliza rapid infecția globală și imunitatea colectivă se va stabili treptat. Fereastra pentru atingerea obiectivelor de cercetare clinică cu greutatea redusă ca criteriu de evaluare principal se închide.

Pe 18 ianuarie 2023, studiul clinic de fază 2-3 privind tratamentul infecției ușoare-moderate cu noul coronavirus cu Cenotevir, efectuat de Cao Bin și colab., a fost publicat în New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Cercetările lor demonstrează înțelepciunea modului de a depăși lipsa criteriilor pentru evaluarea eficacității medicamentelor antivirale COVID-19 în studiile clinice.

Acest studiu clinic, înregistrat pe clinicaltrials.gov pe 8 august 2021 (NCT05506176), este primul studiu clinic de fază 3 controlat cu placebo al unui medicament inovator chinezesc anti-COVID-19. În acest studiu clinic de fază 2-3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienții cu COVID-19 ușor până la moderat în decurs de 3 zile de la debut au fost repartizați aleatoriu 1:1 fie la senotovir/ritonavir oral (750 mg/100 mg) de două ori pe zi, fie la placebo timp de 5 zile. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost durata rezoluției susținute a celor 11 simptome principale, adică recuperarea simptomelor a durat 2 zile fără revenire.

Din acest articol, putem găsi un nou criteriu de evaluare pentru „cele 11 simptome principale” ale formei ușoare de boală. Cercetătorii nu au utilizat cele 14 simptome COVID-19 din studiul clinic EPIC-SR și nici nu au folosit transferul de greutate ca criteriu principal de evaluare.

Un total de 1208 pacienți au fost înrolați, dintre care 603 au fost repartizați în grupul de tratament cu senotevir și 605 în grupul de tratament cu placebo. Rezultatele studiului au arătat că, în rândul pacienților MIT-1 care au primit tratament medicamentos în decurs de 72 de ore de la debut, durata de rezoluție a simptomelor COVID-19 în grupul cu senotevir a fost semnificativ mai scurtă decât cea în grupul placebo (180,1 ore [IC 95%, 162,1-201,6] vs. 216,0 ore [IC 95%, 203,4-228,1]; Diferența mediană, -35,8 ore [IC 95%, -60,1 până la -12,4]; P=0,006). În ziua 5 de înscriere, reducerea încărcăturii virale față de valoarea inițială a fost mai mare în grupul tratat cu senotevir decât în ​​grupul placebo (diferența medie [±SE], −1,51±0,14 log10 copii/ml; IÎ 95%, −1,79 până la −1,24). În plus, rezultatele studiului pentru toate criteriile de evaluare secundare și analiza populației pe subgrupuri au sugerat că zenotevir ar putea scurta durata simptomelor la pacienții cu COVID-19. Aceste rezultate indică pe deplin faptul că Cenotevir are un beneficiu semnificativ în această indicație.

Ceea ce este foarte valoros în legătură cu acest studiu este adoptarea unui nou criteriu de evaluare a eficacității. Putem observa din atașamentul la lucrare că autorii au dedicat un timp considerabil demonstrării fiabilității acestui criteriu de evaluare a eficacității, inclusiv consecvența măsurătorilor repetate a 11 simptome principale și asocierea acestuia cu 14 simptome. Populațiile vulnerabile, în special cele cu afecțiuni medicale preexistente și cele obeze, beneficiază mai mult de studiu. Acest lucru confirmă fiabilitatea studiului din mai multe perspective și indică, de asemenea, că Cenotevir a trecut de la valoarea de cercetare la valoarea clinică. Publicarea rezultatelor acestui studiu ne permite să vedem succesul cercetătorilor chinezi în rezolvarea creativă a problemelor recunoscute la nivel internațional. Odată cu dezvoltarea de medicamente inovatoare în țara noastră, ne vom confrunta inevitabil cu mai multe probleme similare de proiectare a studiilor clinice, care trebuie depășite în viitor.