ştiri

Efectul placebo se referă la senzația de îmbunătățire a stării de sănătate a corpului uman datorită așteptărilor pozitive atunci când se primește un tratament ineficient, în timp ce efectul anti-placebo corespunzător este scăderea eficacității cauzată de așteptările negative la primirea de medicamente active sau apariția efectelor secundare datorate așteptărilor negative la primirea de placebo, ceea ce poate duce la deteriorarea afecțiunii. Acestea sunt frecvent prezente în tratamentul clinic și cercetare și pot afecta eficacitatea și rezultatele pacienților.

Efectul placebo și efectul anti placebo sunt efectele generate de așteptările pozitive, respectiv negative ale pacienților cu privire la propria stare de sănătate. Aceste efecte pot apărea în diverse medii clinice, inclusiv în utilizarea medicamentelor active sau a placebo pentru tratament în practica clinică sau în studii clinice, obținerea consimțământului informat, furnizarea de informații medicale și desfășurarea de activități de promovare a sănătății publice. Efectul placebo duce la rezultate favorabile, în timp ce efectul anti placebo duce la rezultate dăunătoare și periculoase.

Diferențele în răspunsul la tratament și simptomele de prezentare între diferiți pacienți pot fi atribuite parțial efectelor placebo și anti-placebo. În practica clinică, frecvența și intensitatea efectelor placebo sunt dificil de determinat, în timp ce în condiții experimentale, intervalul de frecvență și intensitate al efectelor placebo este larg. De exemplu, în multe studii clinice dublu-orb pentru tratamentul durerii sau al bolilor mintale, răspunsul la placebo este similar cu cel la medicamentele active, iar până la 19% dintre adulți și 26% dintre participanții vârstnici care au primit placebo au raportat reacții adverse. În plus, în studiile clinice, până la 1/4 dintre pacienții care au primit placebo au întrerupt administrarea medicamentului din cauza reacțiilor adverse, ceea ce sugerează că efectul anti-placebo poate duce la întreruperea administrării medicamentului activ sau la o respectare deficitară a tratamentului.

Mecanismele neurobiologice ale efectelor placebo și antiplacebo
S-a demonstrat că efectul placebo este asociat cu eliberarea multor substanțe, cum ar fi opioidele endogene, canabinoidele, dopamina, oxitocina și vasopresina. Acțiunea fiecărei substanțe este îndreptată asupra sistemului țintă (adică durerea, mișcarea sau sistemul imunitar) și asupra bolilor (cum ar fi artrita sau boala Parkinson). De exemplu, eliberarea de dopamină este implicată în efectul placebo în tratamentul bolii Parkinson, dar nu și în efectul placebo în tratamentul durerii cronice sau acute.

Exacerbarea durerii cauzată de sugestia verbală în experiment (un efect anti placebo) s-a dovedit a fi mediată de neuropeptida colecistokinină și poate fi blocată de proglutamidă (care este un antagonist al receptorilor de tip A și tip B ai colecistokininei). La persoanele sănătoase, această hiperalgezie indusă de limbaj este asociată cu o activitate crescută a axei hipotalamice pituitare-suprarenale. Medicamentul benzodiazepinic diazepam poate antagoniza hiperalgezia și hiperactivitatea axei hipotalamice pituitare-suprarenale, sugerând că anxietatea este implicată în aceste efecte anti placebo. Cu toate acestea, alanina poate bloca hiperalgezia, dar nu poate bloca hiperactivitatea axei hipotalamice pituitare-suprarenale, sugerând că sistemul colecistokininei este implicat în partea de hiperalgezie a efectului anti placebo, dar nu și în cea de anxietate. Influența geneticii asupra efectelor placebo și anti placebo este asociată cu haplotipuri de polimorfisme nucleotidice unice în genele dopaminei, opioidelor și canabinoidelor endogene.

O meta-analiză la nivel de participant a 20 de studii de neuroimagistică funcțională care au implicat 603 participanți sănătoși a arătat că efectul placebo asociat cu durerea a avut doar un impact mic asupra manifestărilor imagistice funcționale legate de durere (denumite semnături neurogene ale durerii). Efectul placebo poate juca un rol la mai multe niveluri ale rețelelor cerebrale, care promovează emoțiile și impactul acestora asupra experiențelor subiective multifactoriale ale durerii. Imagistica creierului și a măduvei spinării arată că efectul anti-placebo duce la o creștere a transmiterii semnalului durerii de la măduva spinării la creier. În experimentul de testare a răspunsului participanților la cremele placebo, aceste creme au fost descrise ca provocând durere și etichetate ca fiind de preț ridicat sau scăzut. Rezultatele au arătat că regiunile de transmitere a durerii din creier și măduva spinării au fost activate atunci când oamenii se așteptau să experimenteze dureri mai severe după ce au primit tratament cu creme de preț ridicat. În mod similar, unele experimente au testat durerea indusă de căldură, care poate fi ameliorată de puternicul medicament opioid remifentanil; printre participanții care credeau că administrarea de remifentanil a fost întreruptă, hipocampul a fost activat, iar efectul anti-placebo a blocat eficacitatea medicamentului, sugerând că stresul și memoria au fost implicate în acest efect.

Așteptări, indicii lingvistice și efecte ale cadrului de lucru
Evenimentele moleculare și modificările rețelei neuronale care stau la baza efectelor placebo și anti-placebo sunt mediate de rezultatele lor viitoare așteptate sau previzibile. Dacă așteptarea poate fi realizată, aceasta se numește așteptare; Așteptările pot fi măsurate și influențate de schimbările de percepție și cogniție. Așteptările pot fi generate în diverse moduri, inclusiv experiențe anterioare privind efectele medicamentelor și efectele secundare (cum ar fi efectele analgezice după medicație), instrucțiuni verbale (cum ar fi informarea că un anumit medicament poate ameliora durerea) sau observații sociale (cum ar fi observarea directă a ameliorării simptomelor la alții după administrarea aceluiași medicament). Cu toate acestea, unele așteptări și efecte placebo și anti-placebo nu pot fi realizate. De exemplu, putem induce condiționat răspunsuri imunosupresoare la pacienții supuși unui transplant de rinichi. Metoda demonstrativă constă în aplicarea de stimuli neutri asociați anterior cu imunosupresoare pacienților. Utilizarea stimulării neutre în sine reduce, de asemenea, proliferarea celulelor T.

În contextele clinice, așteptările sunt influențate de modul în care sunt descrise medicamentele sau de „cadrul” utilizat. După intervenția chirurgicală, comparativ cu administrarea mascată, unde pacientul nu este conștient de ora administrării, dacă tratamentul pe care îl veți primi în timpul administrării morfinei indică faptul că aceasta poate ameliora eficient durerea, aceasta va aduce beneficii semnificative. Îndemnurile directe privind efectele secundare pot fi, de asemenea, auto-împlinite. Un studiu a inclus pacienți tratați cu beta-blocant atenolol pentru boli de inimă și hipertensiune arterială, iar rezultatele au arătat că incidența efectelor secundare sexuale și a disfuncției erectile a fost de 31% la pacienții care au fost informați intenționat despre potențialele efecte secundare, în timp ce incidența a fost de doar 16% la pacienții care nu au fost informați despre efectele secundare. În mod similar, printre pacienții care au luat finasteridă din cauza măririi benigne a prostatei, 43% dintre pacienții care au fost informați explicit despre efectele secundare sexuale au prezentat efecte secundare, în timp ce printre pacienții care nu au fost informați despre efectele secundare sexuale, această proporție a fost de 15%. Un studiu a inclus pacienți cu astm care au inhalat soluție salină nebulizată și au fost informați că inhalează alergeni. Rezultatele au arătat că aproximativ jumătate dintre pacienți au prezentat dificultăți de respirație, rezistență crescută a căilor respiratorii și capacitate pulmonară scăzută. Printre pacienții cu astm care au inhalat bronhoconstrictoare, cei care au fost informați despre bronhoconstrictoare au prezentat detresă respiratorie mai severă și rezistență la căile respiratorii mai severă decât cei care au fost informați despre bronhodilatatoare.

În plus, așteptările induse de limbaj pot provoca simptome specifice, cum ar fi durerea, mâncărimea și greața. După sugestia limbajului, stimulii legați de durerea de intensitate scăzută pot fi percepuți ca durere de intensitate ridicată, în timp ce stimulii tactili pot fi percepuți ca durere. Pe lângă inducerea sau exacerbarea simptomelor, așteptările negative pot reduce și eficacitatea medicamentelor active. Dacă pacienților li se transmite informații false conform cărora medicația va exacerba, în loc să amelioreze durerea, efectul analgezicelor locale poate fi blocat. Dacă agonistul receptorului de 5-hidroxitriptamină, rizitriptanul, este etichetat în mod eronat ca placebo, acesta poate reduce eficacitatea acestuia în tratarea atacurilor de migrenă; în mod similar, așteptările negative pot reduce și efectul analgezic al medicamentelor opioide asupra durerii induse experimental.

Mecanisme de învățare în efectele placebo și anti-placebo
Atât învățarea, cât și condiționarea clasică sunt implicate în efectele placebo și anti-placebo. În multe situații clinice, stimulii neutri asociați anterior cu efectele benefice sau dăunătoare ale medicamentelor prin condiționarea clasică pot produce beneficii sau efecte secundare fără utilizarea de medicamente active în viitor.

De exemplu, dacă indiciile de mediu sau gustative sunt asociate în mod repetat cu morfina, aceiași indicii utilizați cu placebo în loc de morfină pot produce în continuare efecte analgezice. La pacienții cu psoriazis care au primit utilizare intervalată de glucocorticoizi în doze reduse și placebo (așa-numitul placebo cu extindere a dozei), rata de recurență a psoriazisului a fost similară cu cea a pacienților care au primit tratament cu glucocorticoizi în doză completă. În grupul de control, format din pacienți care au primit același regim de reducere a corticosteroizilor, dar nu au primit placebo la intervale regulate, rata de recurență a fost de până la trei ori mai mare decât cea a grupului de tratament placebo cu continuare a dozei. Efecte de condiționare similare au fost raportate în tratamentul insomniei cronice și în utilizarea amfetaminelor la copiii cu tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție.

Experiențele anterioare de tratament și mecanismele de învățare determină, de asemenea, efectul anti-placebo. Printre femeile care primesc chimioterapie din cauza cancerului de sân, 30% dintre ele vor avea greață așteptată după expunerea la indicii de mediu (cum ar fi venirea la spital, întâlnirea cu personalul medical sau intrarea într-o cameră similară cu camera de perfuzie) care erau neutre înainte de expunere, dar care fuseseră asociate cu perfuzia. Nou-născuții care au suferit venipuncturi repetate prezintă imediat plâns și durere în timpul curățării pielii cu alcool înainte de venipunctură. Arătarea alergenilor în recipiente sigilate pacienților cu astm poate declanșa atacuri de astm. Dacă un lichid cu un miros specific, dar fără efecte biologice benefice, a fost asociat anterior cu un medicament activ cu efecte secundare semnificative (cum ar fi antidepresivele triciclice), utilizarea acelui lichid cu un placebo poate induce, de asemenea, efecte secundare. Dacă indiciile vizuale (cum ar fi lumina și imaginile) au fost asociate anterior cu durerea indusă experimental, atunci utilizarea acestor indicii vizuale singure poate induce, de asemenea, durere în viitor.

Cunoașterea experiențelor altora poate duce, de asemenea, la efecte placebo și anti-placebo. Ameliorarea durerii de la alții poate provoca, de asemenea, un efect analgezic placebo, care este similar ca amploare cu efectul analgezic resimțit de sine înainte de tratament. Există dovezi experimentale care sugerează că mediul social și demonstrația pot induce efecte secundare. De exemplu, dacă participanții îi văd pe alții raportând efectele secundare ale unui placebo, raportează durere după utilizarea unui unguent inactiv sau inhalează aer din interior descris ca „potențial toxic”, acest lucru poate duce, de asemenea, la efecte secundare la participanții expuși la același placebo, unguent inactiv sau aer din interior.

Relatările din mass-media și din mass-media neprofesionistă, informațiile obținute de pe internet și contactul direct cu alte persoane simptomatice pot promova reacția anti-placebo. De exemplu, rata de raportare a reacțiilor adverse la statine este corelată cu intensitatea raportării negative a statinelor. Există un exemplu deosebit de viu în care numărul de evenimente adverse raportate a crescut de 2000 de ori după ce relatările negative din mass-media și televiziune au evidențiat modificări dăunătoare ale formulei unui medicament tiroidian și au implicat doar simptome specifice menționate în rapoartele negative. În mod similar, după ce promovarea publică îi determină pe locuitorii comunității să creadă în mod eronat că sunt expuși la substanțe toxice sau deșeuri periculoase, incidența simptomelor atribuite expunerii imaginare crește.

Impactul efectelor placebo și antiplacebo asupra cercetării și practicii clinice
Ar putea fi util să se determine cine este predispus la efectele placebo și anti-placebo la începutul tratamentului. Unele caracteristici legate de aceste răspunsuri sunt cunoscute în prezent, dar cercetările viitoare pot oferi dovezi empirice mai bune pentru aceste caracteristici. Optimismul și susceptibilitatea la sugestie nu par a fi strâns legate de răspunsul la placebo. Există dovezi care sugerează că efectul anti-placebo este mai probabil să apară la pacienții care sunt mai anxioși, au prezentat anterior simptome din motive medicale necunoscute sau au suferință psihologică semnificativă, printre cei care iau medicamente active. În prezent, nu există dovezi clare cu privire la rolul sexului în efectele placebo sau anti-placebo. Imagistica, riscul multigen, studiile de asociere la nivelul întregului genom și studiile pe gemeni pot ajuta la elucidarea modului în care mecanismele cerebrale și genetica duc la modificări biologice care servesc drept bază pentru efectele placebo și anti-placebo.

Interacțiunea dintre pacienți și medicii clinicieni poate afecta probabilitatea efectelor placebo și efectele secundare raportate după administrarea placebo și a medicamentelor active. Încrederea pacienților în medicii clinicieni și relația bună dintre aceștia, precum și comunicarea onestă dintre pacienți și medici, s-au dovedit a atenua simptomele. Prin urmare, pacienții care cred că medicii sunt empatici și raportează simptome ale răcelii comune sunt mai ușoare și de durată mai scurtă decât cei care cred că medicii nu sunt empatici; Pacienții care cred că medicii sunt empatici prezintă, de asemenea, o scădere a indicatorilor obiectivi ai inflamației, cum ar fi interleukina-8 și numărul de neutrofile. Așteptările pozitive ale medicilor clinicieni joacă, de asemenea, un rol în efectul placebo. Un studiu de mici dimensiuni care a comparat analgezicele anestezice și tratamentul placebo după extracția dentară a arătat că medicii erau conștienți de faptul că pacienții care primeau analgezice erau asociați cu o ameliorare mai mare a durerii.

Dacă dorim să folosim efectul placebo pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului fără a adopta o abordare paternalistă, o modalitate este de a descrie tratamentul într-un mod realist, dar pozitiv. S-a demonstrat că creșterea așteptărilor privind beneficiile terapeutice îmbunătățește răspunsul pacientului la morfină, diazepam, stimulare cerebrală profundă, administrarea intravenoasă de remifentanil, administrarea locală de lidocaină, terapii complementare și integrate (cum ar fi acupunctura) și chiar intervenții chirurgicale.

Investigarea așteptărilor pacienților este primul pas în încorporarea acestor așteptări în practica clinică. Atunci când se evaluează rezultatele clinice așteptate, pacienților li se poate cere să utilizeze o scală de la 0 (fără beneficii) la 100 (beneficiul maxim imaginabil) pentru a evalua beneficiile terapeutice așteptate. Sprijinirea pacienților înțelegând așteptările lor privind chirurgia cardiacă electivă reduce rezultatele privind dizabilitatea la 6 luni după operație; Furnizarea de îndrumări privind strategiile de adaptare pacienților înainte de intervenția chirurgicală intra-abdominală a redus semnificativ durerea postoperatorie și doza de medicație anestezică (cu 50%). Modalitățile de utilizare a acestor efecte ale cadru includ nu numai explicarea adecvării tratamentului pentru pacienți, ci și explicarea proporției de pacienți care beneficiază de acesta. De exemplu, sublinierea eficacității medicației pentru pacienți poate reduce nevoia de analgezice postoperatorii pe care pacienții le pot controla singuri.

În practica clinică, pot exista și alte modalități etice de utilizare a efectului placebo. Unele studii susțin eficacitatea metodei „placebo cu etichetă deschisă”, care implică administrarea unui placebo împreună cu medicamentul activ și informarea sinceră a pacienților că adăugarea unui placebo s-a dovedit a spori efectele benefice ale medicamentului activ, sporind astfel eficacitatea acestuia. În plus, este posibil să se mențină eficacitatea medicamentului activ prin condiționare, reducând treptat doza. Metoda specifică de operare constă în asocierea medicamentului cu indicii senzoriale, ceea ce este util în special pentru drogurile toxice sau care creează dependență.

Dimpotrivă, informațiile îngrijorătoare, convingerile eronate, așteptările pesimiste, experiențele negative din trecut, informațiile sociale și mediul de tratament pot duce la efecte secundare și pot reduce beneficiile tratamentului simptomatic și paliativ. Efectele secundare nespecifice ale medicamentelor active (intermitente, eterogene, independente de doză și reproductibilitate nesigură) sunt frecvente. Aceste efecte secundare pot duce la o aderență slabă a pacienților la planul de tratament (sau planul de întrerupere) prescris de medic, necesitând trecerea la un alt medicament sau adăugarea altor medicamente pentru a trata aceste efecte secundare. Deși avem nevoie de mai multe cercetări pentru a determina o asociere clară între cele două, aceste efecte secundare nespecifice pot fi cauzate de efectul anti-placebo.

Ar putea fi util să se explice pacientului efectele secundare, subliniind în același timp beneficiile. De asemenea, ar putea fi util să se descrie efectele secundare într-un mod de susținere, mai degrabă decât într-un mod înșelător. De exemplu, explicarea pacienților a proporției de pacienți fără efecte secundare, mai degrabă decât a proporției de pacienți cu efecte secundare, poate reduce incidența acestor efecte secundare.

Medicii au obligația de a obține consimțământul informat valid de la pacienți înainte de a implementa tratamentul. Ca parte a procesului de consimțământ informat, medicii trebuie să furnizeze informații complete pentru a ajuta pacienții să ia decizii în cunoștință de cauză. Medicii trebuie să explice în mod clar și precis toate efectele secundare potențial periculoase și semnificative clinic și să informeze pacienții că toate efectele secundare trebuie raportate. Cu toate acestea, enumerarea individuală a efectelor secundare benigne și nespecifice care nu necesită atenție medicală crește probabilitatea apariției acestora, creând o dilemă pentru medici. O posibilă soluție este de a introduce efectul anti placebo pacienților și apoi de a-i întreba dacă sunt dispuși să afle despre efectele secundare benigne, nespecifice, ale tratamentului după ce au luat cunoștință de această situație. Această metodă se numește „consimțământ informat contextualizat” și „luare în considerare autorizată”.

Explorarea acestor probleme cu pacienții poate fi utilă, deoarece convingerile eronate, așteptările îngrijorătoare și experiențele negative cu medicația anterioară pot duce la un efect anti-placebo. Ce efecte secundare deranjante sau periculoase au avut înainte? De ce efecte secundare sunt îngrijorați? Dacă suferă în prezent de efecte secundare benigne, ce impact cred că au aceste efecte secundare? Se așteaptă ca efectele secundare să se agraveze în timp? Răspunsurile date de pacienți pot ajuta medicii să își atenueze îngrijorările cu privire la efectele secundare, făcând tratamentul mai tolerabil. Medicii pot asigura pacienții că, deși efectele secundare pot fi supărătoare, ele sunt de fapt inofensive și nu sunt periculoase din punct de vedere medical, ceea ce poate atenua anxietatea care declanșează efectele secundare. Dimpotrivă, dacă interacțiunea dintre pacienți și medicii clinicieni nu poate atenua anxietatea lor sau chiar o exacerba, aceasta va amplifica efectele secundare. O analiză calitativă a studiilor experimentale și clinice sugerează că comportamentul nonverbal negativ și metodele de comunicare indiferente (cum ar fi vorbirea empatică, lipsa contactului vizual cu pacienții, vorbirea monotonă și lipsa zâmbetului pe față) pot promova efectul anti-placebo, pot reduce toleranța pacientului la durere și pot reduce efectul placebo. Presupuse reacții adverse sunt adesea simptome care anterior erau trecute cu vederea sau trecute cu vederea, dar care acum sunt atribuite medicației. Corectarea acestei atribuiri eronate poate face medicamentul mai tolerabil.

Reacțiile adverse raportate de pacienți pot fi exprimate într-o manieră nonverbală și ascunsă, exprimând îndoieli, rezerve sau anxietate cu privire la medicație, planul de tratament sau abilitățile profesionale ale medicului. Comparativ cu exprimarea directă a îndoielilor către medicii clinicieni, efectele adverse reprezintă un motiv mai puțin jenant și ușor acceptabil pentru întreruperea medicației. În aceste situații, clarificarea și discutarea sinceră a preocupărilor pacientului poate ajuta la evitarea situațiilor de întrerupere a tratamentului sau de respectare deficitară a tratamentului.

Cercetarea privind efectele placebo și anti-placebo este semnificativă în proiectarea și implementarea studiilor clinice, precum și în interpretarea rezultatelor. În primul rând, acolo unde este posibil, studiile clinice ar trebui să includă grupuri de intervenție fără intervenție pentru a explica factorii de confuzie asociați cu efectele placebo și anti-placebo, cum ar fi media de regresie a simptomelor. În al doilea rând, designul longitudinal al studiului va afecta incidența răspunsului la placebo, în special în designul crossover, deoarece pentru participanții care au primit mai întâi medicamentul activ, experiențele pozitive anterioare ar aduce așteptări, în timp ce participanții care au primit mai întâi placebo nu au avut. Deoarece informarea pacienților cu privire la beneficiile și efectele secundare specifice ale tratamentului poate crește incidența acestor beneficii și efecte secundare, este cel mai bine să se mențină consecvența în informațiile despre beneficii și efectele secundare furnizate în timpul procesului de consimțământ informat în cadrul studiilor care studiază un anumit medicament. Într-o meta-analiză în care informațiile nu reușesc să atingă consecvența, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență. Este cel mai bine ca cercetătorii care colectează date despre efectele secundare să nu fie conștienți atât de grupul de tratament, cât și de situația efectelor secundare. Atunci când colectează date despre efectele secundare, o listă structurată de simptome este mai bună decât un sondaj deschis.