ştiri

Studiile clinice randomizate controlate (RCTS) reprezintă standardul de aur pentru evaluarea siguranței și eficacității unui tratament. Cu toate acestea, în unele cazuri, RCT nu este fezabilă, așa că unii cercetători propun metoda de proiectare a studiilor observaționale conform principiului RCT, adică, prin „simulare a experimentului țintă”, studiile observaționale sunt simulate în RCT pentru a le îmbunătăți validitatea.

Studiile clinice randomizate controlate (RCTS) sunt criterii pentru evaluarea siguranței și eficacității relative a intervențiilor medicale. Deși analizele datelor observaționale din studiile epidemiologice și bazele de date medicale (inclusiv dosarele medicale electronice [EHR] și datele privind cererile de rambursare a serviciilor medicale) prezintă avantajele unor eșantioane mari, accesului prompt la date și capacității de a evalua efectele „din lumea reală”, aceste analize sunt predispuse la erori care subminează forța dovezilor pe care le produc. Multă vreme s-a sugerat conceperea studiilor observaționale conform principiilor RCT pentru a îmbunătăți validitatea rezultatelor. Există o serie de abordări metodologice care încearcă să tragă inferențe cauzale din datele observaționale, iar un număr tot mai mare de cercetători simulează designul studiilor observaționale cu RCT ipotetice prin „simulare a studiilor țintă”.

Cadrul de simulare a studiilor țintă impune ca proiectarea și analiza studiilor observaționale să fie în concordanță cu studiile clinice randomizate (RCTS) ipotetice care abordează aceeași întrebare de cercetare. Deși această abordare oferă o abordare structurată a proiectării, analizei și raportării, care are potențialul de a îmbunătăți calitatea studiilor observaționale, studiile efectuate în acest mod sunt încă predispuse la erori din surse multiple, inclusiv efecte de confuzie din partea covariabilelor neobservate. Astfel de studii necesită elemente de proiectare detaliate, metode analitice pentru a aborda factorii de confuzie și rapoarte de analiză a sensibilității.
În studiile care utilizează abordarea de simulare a studiului țintă, cercetătorii stabilesc un studiu clinic randomizat (RCTS) ipotetic care ar fi efectuat în mod ideal pentru a rezolva o anumită problemă de cercetare, apoi stabilesc elemente de design ale studiului observațional care sunt în concordanță cu acel RCTS „țintă-test”. Elementele de design necesare includ includerea criteriilor de excludere, selecția participanților, strategia de tratament, repartizarea tratamentului, începutul și sfârșitul urmăririi, măsurile de evaluare a rezultatelor, evaluarea eficacității și planul de analiză statistică (SAP). De exemplu, Dickerman și colab. au utilizat un cadru de simulare a studiului țintă și au aplicat date EHR de la Departamentul pentru Afacerile Veteranilor (VA) din SUA pentru a compara eficacitatea vaccinurilor BNT162b2 și mRNA-1273 în prevenirea infecțiilor cu SARS-CoV-2, a spitalizărilor și a deceselor.

O cheie a simulării unui studiu clinic țintă este stabilirea „momentului zero”, momentul în care se evaluează eligibilitatea participanților, se atribuie tratamentul și se inițiază urmărirea. În studiul VA privind vaccinul Covid-19, momentul zero a fost definit ca data administrării primei doze de vaccin. Unificarea momentului pentru determinarea eligibilității, atribuirea tratamentului și începerea urmăririi la momentul zero reduce surse importante de bias, în special biasul de timp nemuritor în determinarea strategiilor de tratament după începerea urmăririi și biasul de selecție în începerea urmăririi după atribuirea tratamentului. La VA
În studiul privind vaccinul Covid-19, dacă participanții au fost repartizați în grupul de tratament pentru analiză pe baza momentului în care au primit a doua doză de vaccin, iar urmărirea a fost inițiată în momentul administrării primei doze de vaccin, a existat o eroare de selecție care nu a fost determinată de momentul decesului; dacă grupul de tratament este repartizat în momentul administrării primei doze de vaccin și urmărirea începe în momentul administrării celei de-a doua doze de vaccin, apare o eroare de selecție deoarece vor fi incluși doar cei care au primit două doze de vaccin.

Simulările studiilor clinice țintă ajută, de asemenea, la evitarea situațiilor în care efectele terapeutice nu sunt clar definite, o dificultate frecventă în studiile observaționale. În studiul VA privind vaccinul Covid-19, cercetătorii au corelat participanții pe baza caracteristicilor inițiale și au evaluat eficacitatea tratamentului pe baza diferențelor de risc la 24 de săptămâni. Această abordare definește în mod explicit estimările de eficacitate ca diferențe în rezultatele Covid-19 între populațiile vaccinate cu caracteristici inițiale echilibrate, similar cu estimările de eficacitate RCT pentru aceeași problemă. După cum subliniază autorii studiului, compararea rezultatelor a două vaccinuri similare poate fi mai puțin influențată de factorii de confuzie decât compararea rezultatelor persoanelor vaccinate și nevaccinate.

Chiar dacă elementele sunt aliniate cu succes cu studiile clinice randomizate (RCTS), validitatea unui studiu care utilizează un cadru de simulare a studiilor clinice țintă depinde de selectarea ipotezelor, de metodele de proiectare și analiză și de calitatea datelor subiacente. Deși validitatea rezultatelor RCT depinde și de calitatea proiectării și analizei, rezultatele studiilor observaționale sunt, de asemenea, amenințate de factori de confuzie. Fiind studii nerandomizate, studiile observaționale nu sunt imune la factori de confuzie precum RCTS, iar participanții și clinicienii nu sunt orbi, ceea ce poate afecta evaluarea rezultatelor și rezultatele studiului. În studiul VA privind vaccinul Covid-19, cercetătorii au folosit o abordare de pereche pentru a echilibra distribuția caracteristicilor inițiale ale celor două grupuri de participanți, inclusiv vârsta, sexul, etnia și gradul de urbanizare în care locuiau. Diferențele în distribuția altor caracteristici, cum ar fi ocupația, pot fi, de asemenea, asociate cu riscul de infecție cu Covid-19 și vor fi factori de confuzie reziduali.

Multe studii care utilizează metode de simulare a studiilor clinice țintă utilizează „date din lumea reală” (RWD), cum ar fi datele DES. Beneficiile RWD includ faptul că sunt prompte, scalabile și reflectă modelele de tratament din îngrijirea convențională, dar trebuie cântărite în raport cu problemele legate de calitatea datelor, inclusiv datele lipsă, identificarea și definirea inexactă și inconsistentă a caracteristicilor și rezultatelor participanților, administrarea inconsistentă a tratamentului, frecvența diferită a evaluărilor ulterioare și pierderea accesului din cauza transferului participanților între diferite sisteme de sănătate. Studiul VA a utilizat date dintr-un singur DES, ceea ce a atenuat preocupările noastre cu privire la inconsecvențele datelor. Cu toate acestea, confirmarea și documentarea incompletă a indicatorilor, inclusiv a comorbidităților și a rezultatelor, rămâne un risc.
Selecția participanților în eșantioanele analitice se bazează adesea pe date retrospective, ceea ce poate duce la o eroare de selecție prin excluderea persoanelor cărora le lipsesc informații de bază. Deși aceste probleme nu sunt specifice studiilor observaționale, ele reprezintă surse de eroare reziduală pe care simulările studiilor țintă nu o pot aborda direct. În plus, studiile observaționale adesea nu sunt preînregistrate, ceea ce exacerbează probleme precum sensibilitatea designului și eroarea de publicare. Deoarece diferite surse de date, designuri și metode de analiză pot produce rezultate foarte diferite, designul studiului, metoda de analiză și baza de selecție a sursei de date trebuie să fie predeterminate.

Există îndrumări pentru efectuarea și raportarea studiilor utilizând cadrul de simulare a studiilor țintă, care îmbunătățesc calitatea studiului și asigură că raportul este suficient de detaliat pentru ca cititorul să îl poată evalua critic. În primul rând, protocoalele de cercetare și SAP-ul ar trebui pregătite în avans înainte de analiza datelor. SAP-ul ar trebui să includă metode statistice detaliate pentru a aborda erorile datorate factorilor de confuzie, precum și analize de sensibilitate pentru a evalua robustețea rezultatelor în raport cu sursele majore de erori, cum ar fi factorii de confuzie și datele lipsă.

Secțiunile de titlu, rezumat și metode ar trebui să clarifice faptul că designul studiului este un studiu observațional pentru a evita confuzia cu studiile clinice randomizate (RCTS) și ar trebui să facă distincția între studiile observaționale care au fost efectuate și studiile ipotetice care se încearcă simularea. Cercetătorul ar trebui să specifice măsuri de calitate, cum ar fi sursa datelor, fiabilitatea și validitatea elementelor de date și, dacă este posibil, să enumere alte studii publicate care utilizează sursa de date. Investigatorul ar trebui, de asemenea, să furnizeze un tabel care să prezinte elementele de design ale studiului țintă și ale simulării sale observaționale, precum și o indicație clară a momentului în care se stabilește eligibilitatea, se inițiază monitorizarea și se atribuie tratamentul.
În studiile care utilizează simulări de studii țintă, în care o strategie de tratament nu poate fi determinată la momentul inițial (cum ar fi studiile privind durata tratamentului sau utilizarea terapiilor combinate), ar trebui descrisă o rezolvare a erorii de interpretare care nu este legată de momentul decesului. Cercetătorii ar trebui să raporteze analize de sensibilitate semnificative pentru a evalua robustețea rezultatelor studiului în raport cu sursele cheie de erori de interpretare, inclusiv cuantificarea impactului potențial al factorilor de confuzie discreți și explorarea modificărilor rezultatelor atunci când elementele cheie de design sunt altfel stabilite. Utilizarea rezultatelor de control negativ (rezultate puternic independente de expunerea care prezintă motive de îngrijorare) poate ajuta, de asemenea, la cuantificarea erorii reziduale.

Deși studiile observaționale pot analiza aspecte care ar putea să nu fie posibile prin efectuarea studiilor clinice randomizate (RCTS) și pot profita de RWD, studiile observaționale au, de asemenea, multe surse potențiale de eroare. Cadrul de simulare a studiilor țintă încearcă să abordeze unele dintre aceste erori, dar trebuie simulat și raportat cu atenție. Deoarece factorii de confuzie pot duce la erori, trebuie efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua robustețea rezultatelor în raport cu factorii de confuzie neobservați, iar rezultatele trebuie interpretate pentru a ține cont de modificările rezultatelor atunci când se fac alte presupuneri cu privire la factorii de confuzie. Cadrul de simulare a studiilor țintă, dacă este implementat riguros, poate fi o metodă utilă pentru stabilirea sistematică a modelelor de studii observaționale, dar nu este un panaceu.