ştiri

În cercetarea oncologică, măsurile compuse ale rezultatelor, cum ar fi supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) și supraviețuirea fără boală (DFS), înlocuiesc din ce în ce mai mult criteriile de evaluare tradiționale ale supraviețuirii generale (OS) și au devenit o bază cheie pentru aprobarea medicamentelor de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). Aceste măsuri îmbunătățesc eficiența studiilor clinice și reduc costurile prin combinarea mai multor evenimente (de exemplu, creșterea tumorii, boli noi, deces etc.) într-un singur criteriu de evaluare a timpului până la eveniment, dar creează și probleme.

Modificări ale criteriilor de evaluare a studiilor clinice antitumorale

În anii 1970, FDA a utilizat o rată de răspuns obiectiv (ORR) atunci când aproba medicamentele împotriva cancerului. Abia în anii 1980, Comitetul consultativ pentru medicamente oncologice (ODAC) și FDA au recunoscut că îmbunătățirile în ceea ce privește supraviețuirea, calitatea vieții, funcția fizică și simptomele legate de tumoră nu erau în concordanță cu corelațiile ORR. În studiile clinice oncologice, OS este un criteriu de evaluare clinic mai bun pentru măsurarea beneficiului clinic direct. Cu toate acestea, ORR rămâne un criteriu de evaluare clinic alternativ comun atunci când se ia în considerare aprobarea accelerată a medicamentelor împotriva cancerului. În studiile cu un singur braț la pacienții cu tumori refractare, ORR este, de asemenea, considerată în mod specific ca criteriu de evaluare clinic principal.

Între 1990 și 1999, 30% din studiile clinice privind medicamentele împotriva cancerului aprobate de FDA au utilizat OS ca criteriu clinic principal de evaluare. Pe măsură ce terapiile țintite au evoluat, criteriile de evaluare clinice principale utilizate pentru a evalua medicamentele anticancerigene s-au schimbat și ele. Între 2006 și 2011, acest număr a scăzut la 14,5%. Deoarece numărul studiilor clinice cu OS ca criteriu de evaluare principal a scăzut, utilizarea criteriilor de evaluare compozite, cum ar fi PFS și DFS, a devenit mai frecventă. Constrângerile de finanțare și de timp determină această schimbare, deoarece OS necesită studii mai lungi și mai mulți pacienți decât PFS și DFS. Între 2010 și 2020, 42% din studiile controlate randomizate (RCTS) în oncologie au PFS ca criteriu de evaluare principal. 67% dintre medicamentele antitumorale aprobate de FDA între 2008 și 2012 s-au bazat pe criterii de evaluare alternative, dintre care 31% s-au bazat pe PFS sau DFS. FDA recunoaște acum beneficiile clinice ale DFS și PFS și permite utilizarea acestora ca criterii principale de evaluare în studiile clinice care solicită aprobarea de reglementare. FDA a anunțat, de asemenea, că PFS și alte criterii alternative de evaluare pot fi utilizate pentru a accelera aprobarea medicamentelor pentru boli grave sau care pun viața în pericol.

Criteriile de evaluare vor evolua nu doar pe măsură ce sunt dezvoltate noi terapii, ci și pe măsură ce metodele de imagistică și de testare de laborator se îmbunătățesc. Acest lucru este evidențiat de înlocuirea criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) cu criteriile RECIST pentru evaluarea eficacității în tumorile solide (RECIST). Pe măsură ce medicii învață mai multe despre tumori, pacienții considerați odinioară stabili ar putea fi descoperiți ca având micrometastaze în viitor. În viitor, este posibil ca unele criterii de evaluare să nu mai fie aplicate și să apară noi criterii de evaluare pentru a accelera în siguranță aprobarea medicamentelor. De exemplu, creșterea imunoterapiei a condus la dezvoltarea de noi ghiduri de evaluare, cum ar fi irRECIST și iRECIST.

Prezentare generală a punctului final compozit

Criteriile de evaluare compozite sunt utilizate pe scară largă în studiile clinice, în special în oncologie și cardiologie. Criteriile de evaluare compozite îmbunătățesc puterea statistică prin creșterea numărului de evenimente, reducerea dimensiunii eșantionului necesar, a timpului de urmărire și a finanțării.
Cel mai utilizat criteriu de evaluare compozit în cardiologie îl reprezintă evenimentele cardiovasculare adverse majore (MACE). În oncologie, PFS și DFS sunt adesea utilizate ca indicatori indirecti pentru supraviețuirea generală (OS). PFS este definită ca timpul de la randomizare până la progresia bolii sau deces. Progresia tumorii solide este de obicei definită conform ghidurilor RECIST 1.1, incluzând prezența de noi leziuni și mărirea leziunilor țintă. Supraviețuirea fără evenimente (EFS), DFS și supraviețuirea fără recidivă (RFS) sunt, de asemenea, criterii de evaluare compozite comune. EFS este utilizată în studiile clinice privind terapia neoadjuvantă, iar DFS este utilizată în studiile clinice privind terapia adjuvantă.

Efecte diferite în diferite terapii asupra criteriilor de evaluare a compușilor

Raportarea doar a rezultatelor compuse poate duce, de asemenea, la presupunerea că efectul tratamentului se aplică fiecărui eveniment component, ceea ce nu este neapărat adevărat. O presupunere cheie în utilizarea criteriilor de evaluare compozite este că tratamentul va modifica componentele într-un mod similar. Cu toate acestea, efectele terapiei antitumorale asupra variabilelor precum creșterea tumorii primare, metastazele și mortalitatea merg uneori în direcția opusă. De exemplu, un medicament extrem de toxic poate reduce răspândirea tumorii, dar poate crește mortalitatea. Acesta a fost cazul în studiul BELLINI la pacienți cu mielom multiplu recidivant/refractar, unde PFS s-a îmbunătățit, dar OS a fost mai mică din cauza ratelor mai mari de infecție legate de tratament.

În plus, există date preclinice care sugerează că utilizarea chimioterapiei pentru a micșora tumora primară accelerează răspândirea la distanță în unele cazuri, deoarece chimioterapia selectează celulele stem care sunt mai susceptibile de a declanșa metastaze. Ipoteza direcționalității este puțin probabil să fie valabilă atunci când există un număr mare de evenimente în criteriul de evaluare compozit, așa cum este cazul unor definiții ale PFS (Supervie Prăbușire), EFS (Survie Exa) și DFS (Survie Liberă de Răspundere). De exemplu, studiile clinice privind terapia cu transplant alogen de celule stem hematopoietice utilizează adesea un criteriu de evaluare compozit care include decesul, recurența cancerului și boala grefă-contra-gazdă (GVHD), cunoscută sub numele de RFS fără GVHD (GRFS - Free RFS - Free RFS - Free RFS). Terapiile care reduc incidența GVHD pot crește rata de recurență a cancerului și invers. În acest caz, ratele GVHD și de recidivă trebuie analizate separat pentru a măsura cu exactitate raportul risc-beneficiu al tratamentului.

Raportarea de rutină a diferitelor rate de evenimente pentru rezultate complexe asigură că efectele tratamentului asupra fiecărei componente sunt în aceeași direcție; Orice „eterogenitate calitativă” (adică diferențe de direcționalitate) duce la utilizarea ineficientă a criteriilor de evaluare compozite.

EMA recomandă „analiza individuală a tipurilor individuale de evenimente utilizând tabele rezumative descriptive și, acolo unde este cazul, o analiză a riscului concurențial pentru a explora impactul tratamentului asupra fiecărui eveniment”. Cu toate acestea, din cauza puterii statistice insuficiente a multor studii, nu au putut fi detectate diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele componente în rezultatele compozite.

Lipsa de transparență în raportarea evenimentelor legate de endpoint-uri compozite

În studiile cardiologice, este o practică obișnuită să se furnizeze incidența fiecărui eveniment component (cum ar fi accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic, spitalizarea și decesul) împreună cu criteriul de evaluare compozit MACE. Cu toate acestea, pentru PFS și alte criterii de evaluare compozite în studiile clinice oncologice, acest criteriu nu se aplică. O analiză a 10 studii recente publicate în cinci reviste oncologice de top care au utilizat PFS ca criteriu de evaluare a constatat că doar trei (6%) au raportat decese și evenimente de progresie a bolii; Doar un singur studiu a făcut distincția între progresia locală și metastazele la distanță. În plus, un studiu a făcut distincția între progresia locală și cea la distanță, dar nu a furnizat numărul de decese înainte ca boala să progreseze.

Motivele diferențelor în standardele de raportare pentru criteriile de evaluare compozite în cardiologie și oncologie sunt neclare. O posibilitate este ca criteriile de evaluare compozite, cum ar fi PFS și DFS, să fie indicatori de eficacitate. MACE (evenimentele adverse majore) își au originea în rezultatele de siguranță și a fost utilizat pentru prima dată în studiul complicațiilor intervenției coronariene percutanate. Agențiile de reglementare au standarde înalte pentru raportarea rezultatelor de siguranță, așadar este nevoie de o documentație detaliată a evenimentelor adverse în studiile clinice. Când MACE a fost utilizat pe scară largă ca criteriu de evaluare a eficacității, este posibil să fi devenit o practică obișnuită furnizarea cantităților pentru fiecare eveniment. Un alt motiv pentru standardele de raportare diferite este că PFS este considerată o colecție de evenimente similare, în timp ce MACE este considerat o colecție de evenimente distincte (de exemplu, accident vascular cerebral vs. infarct miocardic). Cu toate acestea, creșterea tumorii primare și metastazele la distanță diferă semnificativ, în special în ceea ce privește impactul clinic. Toate aceste explicații sunt speculative, dar evident niciuna dintre ele nu justifică un raport incomplet. Pentru studiile oncologice care utilizează criterii de evaluare compozite, în special atunci când criteriul de evaluare compozit este criteriul de evaluare principal sau este utilizat în scopuri de reglementare și când criteriul de evaluare compozit este prezent ca criteriu de evaluare secundar, raportarea transparentă a evenimentelor componente trebuie să devină norma.